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La buprenorfina nella terapia della dipendenza da oppiacei in gravidanza

Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma “La Sapienza” e Policlinico “Umberto I”

Per decenni il metadone è stato indicato come il farmaco di elezione nel trattamento della dipendenza da oppiacei anche in donne in gravidanza, ed anzi la sua assunzione è stata incoraggiata allo scopo di proteggere quanto possibile il feto dalle pericolose fluttuazioni della concentrazione ematica di morfina che si verificano in caso di assunzione di eroina, nonché da altri fattori di rischio (i.e. possibilità di contrarre infezioni virali, presenza di sostanze da taglio, ecc)⁽¹⁾. Come atteso, l’assunzione di metadone diminuisce significativamente l’autosomministrazione di eroina durante la gravidanza, permettendo di ricondurre nella norma parametri quali durata della gravidanza, peso del neonato alla nascita, punteggio di Apgar⁽²⁾. Accanto ai succitati vantaggi, inconfutabile appare il dato della elevata frequenza (60-80%)⁽³⁾ di sindrome astinenziale (NAS, neonatal abstinence syndrome, caratterizzata come noto da segni quali iperreflessia, tremore, irritabilità, pianto convulso e disturbi del sonno) di gravità variabile, in neonati esposti a metadone in utero.

Nell’ipotesi che una molecola come la buprenorfina, per le sue caratteristiche di agonismo-antagonismo, possa meglio rispondere al profilo ideale di farmaco sostitutivo di prima scelta nella donna in gravidanza, crescente è il numero degli studi clinici atti ad investigarne efficacia, sicurezza ed eventuali effetti avversi su madre, feto e neonato. Gli studi sinora effettuati, sebbene di numero esiguo e prevalentemente di tipo retrospettivo, suggeriscono come la terapia sostitutiva con buprenorfina possa essere considerata in termini di efficacia e sicurezza (sia per la madre che per il bambino) una valida alternativa al metadone, e ciò sia durante la gravidanza che l’allattamento al seno (v. anche M. Graziani e F. Pisetzky: Allattamento e sostanze d'abuso).

Di recentissima pubblicazione è il primo studio osservazionale riguardante il caso di due donne in trattamento sostitutivo con buprenorfina sin dall’atto del concepimento⁽⁴⁾. Ambedue i neonati sono nati a seguito di un regolare decorso della gravidanza, con parametri quali peso, altezza e punteggio di Apgar negli intervalli fisiologici: inoltre non è stato evidenziato alcun segno di NAS per il quale fosse necessaria una terapia. Uno dei due neonati è stato allattato al seno; controlli dello sviluppo neurologico effettuati a 6 e 12 mesi non hanno evidenziato alterazioni significative.
Sebbene i dati preclinici avessero già escluso un’attività embriotossica, nonché teratogena (né fosse stato evidenziato alcun effetto tossico della buprenorfina sulla funzione riproduttiva), questo studio preliminare appare di grande interesse, considerato che la sempre più diffusa utilizzazione di questo principio attivo per la terapia sostitutiva rende prevedibile un aumento delle gravidanze in corso del trattamento con buprenorfina.

Gli autori stessi considerano questi dati come estensione di un altro precedente lavoro⁽⁵⁾ nel quale veniva posto l’accento sulla bassa incidenza di sindrome astinenziale in neonati da madri in terapia sostitutiva con buprenorfina. Lo studio è stato condotto su 15 donne in trattamento con buprenorfina per una media di 11.7 settimane di gravidanza, con una dose media giornaliera di 8.4 mg di buprenorfina nel periodo di induzione e di 7.4 mg al termine della gravidanza. I risultati hanno evidenziato come la buprenorfina fosse efficace e ben tollerata da madre e feto; alla nascita tre neonati (su quindici) hanno manifestato una sindrome astinenziale di grado moderato (da richiedere quindi un trattamento farmacologico), mentre nessun sintomo o sintomi lievi (tali da non richiedere alcun trattamento farmacologico) sono stati riscontrati rispettivamente in otto e quattro dei neonati in oggetto. Interessante la mancanza di correlazione fra la dose media di buprenorfina assunta dalla madre e assenza/presenza di NAS e sua intensità. Inoltre, laddove presente, la durata media della NAS è stata di 1.1 ± 2.5 giorni. Pur tenendo conto dei limiti del presente studio (campione di numero esiguo, mancanza del gruppo di controllo), i suoi risultati sono in linea con altri presenti in letteratura^(6,7) e sono di stimolo allo sviluppo di ulteriori investigazioni sugli effetti della terapia di mantenimento con buprenorfina in donne in gravidanza.

Particolarmente interessanti i risultati di un altro recente studio⁽⁸⁾, che retrospettivamente analizza, in un campione di 88 neonati da madri in terapia sostitutiva con metadone, morfina a lento rilascio, o buprenorfina, gli effetti della terapia stessa su alcuni parametri, tra i quali incidenza e durata della NAS. I risultati evidenziano che i 63 neonati che hanno presentato segni di NAS (per i quali fu necessario attuare una terapia farmacologica) erano rispettivamente il 76% del gruppo con esposizione in utero al metadone, il 93% del gruppo morfina, ed il 19% del gruppo buprenorfina. Inoltre la durata media della sindrome astinenziale è stata significativamente più breve nel gruppo buprenorfina rispetto ai gruppi metadone e morfina (8.3 giorni versus 15 e 16.5 rispettivamente).

La differente incidenza della presentazione di NAS tra i gruppi metadone e buprenorfina può essere spiegata alla luce delle differenze farmacodinamiche fra le due molecole (agonista puro la prima, agonista parziale la seconda) per le quali, come ripetutamente evidenziato negli adulti, la sindrome astinenziale da buprenorfina risulta di minore intensità e durata rispetto a quella da metadone (v anche M. Graziani: “Terapia farmacologica sostitutiva della tossicodipendenza da eroina” in questo sito web). Inoltre i meccanismi di regolazione ed adattamento recettoriale (attivati dalla esposizione agli oppiacei durante le fasi precoci di formazione e sviluppo del sistema nervoso centrale) potrebbero intervenire con modalità differenti nel caso dell’esposizione ad un agonista puro o ad un agonista parziale⁽⁹⁾. Anche alcune caratteristiche farmacocinetiche della buprenorfina potrebbero contribuire al livello di sicurezza per il feto sinora esibito da questa molecola: un recente studio in vitro⁽¹⁰⁾, condotto per investigarne il metabolismo transplacentare, ha infatti dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche di picco, solo una minima quota (< 10%) è in grado di attraversare entro i primi 60 minuti la barriera materno-fetale. Inoltre non è stata riscontrata alcuna alterazione dei parametri fisiologici del tessuto placentare e della sua capacità di biotrasformazione.

In conclusione, i dati attualmente a disposizione in letteratura indicano che la buprenorfina, quando assunta durante la gravidanza, appare efficace e sicura per la madre e per il feto e che, a differenza del metadone, induce sindrome astinenziale neonatale con frequenza percentuale significativamente minore rispetto al metadone.

Fermo restando la necessità di ulteriori conferme di questi risultati con studi clinici su campioni di popolazione più vasta, con inserimento di gruppi di controllo, nonché di follow-up nei bambini esposti a buprenorfina in utero allo scopo di verificare eventuali effetti neurologico-comportamentali a lungo termine, tali dati appaiono estremamente incoraggianti.
Si profila la possibilità che, dopo ulteriori conferme, questa molecola possa divenire, con la formulazione di adeguate guidelines, farmaco di prima scelta per la terapia della dipendenza da oppiacei per le donne in età fertile che desiderino concepire un figlio o comunque che la buprenorfina possa essere sostituita al metadone il più precocemente possibile nel corso della gravidanza.

Bibliografia

1. Finnegan LP. Treatment issues for opioid-dependent women during the perinatal period. J Psychoactive Drugs. 1991 Apr-Jun;23(2):191-201.
2. Hulse GK, O'Neill G. Methadone and the pregnant user: a matter for careful clinical consideration. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2001 Aug;41(3):329-32.
3. Levy M, Spino M. Neonatal withdrawal syndrome: associated drugs and pharmacologic management. Pharmacotherapy. 1993 May-Jun;13(3):202-11.
4. Schindler SD, Eder H, Ortner R, Rohrmeister K, Langer M, Fischer G. Neonatal outcome following buprenorphine maintenance during conception and throughout pregnancy. Addiction. 2003 Jan;98(1):103-10.
5. Fischer G, Johnson RE, Eder H, Jagsch R, Peternell A, Weninger M, Langer M, Aschauer HN. Treatment of opioid-dependent pregnant women with buprenorphine. Addiction. 2000 Feb;95(2):239-44
6. Fischer G, Etzersdorfer P, Eder H, Jagsch R, Langer M, Weninger M. Buprenorphine maintenance in pregnant opiate addicts. Eur Addict Res. 1998;4 Suppl 1:32-6;
7. Eder H, Rupp I, Peternell A, Fischer G. [Buprenorphine in pregnancy] Psychiatr Prax. 2001 Sep;28(6):267-9).
8. Rohrmeister K, Bernert G, Langer M, Fischer G, Weninger M, Pollak A. Opiate addiction in gravidity - consequences for the newborn. Results of an interdisciplinary treatment concept. Z Geburtshilfe Neonatol. 2001 Nov-Dec;205(6):224-30.
9. Belcheva MM, Bohn LM, Ho MT, Johnson FE, Yanai J, Barron S, Coscia CJ. Brain opioid receptor adaptation and expression after prenatal exposure to buprenorphine. Brain Res Dev Brain Res. 1998 Nov 1;111(1):35-42).
10. Nanovskaya T, Deshmukh S, Brooks M, Ahmed MS. Transplacental transfer and metabolism of buprenorphine.J Pharmacol Exp Ther. 2002 Jan;300(1):26-33.