HOME  DROGA E GRAVIDANZA Elenco dei lavori disponibili

Sostanze d'abuso e differenziamento sessuale del gioco
Alberto Cioli
Specialista in Farmacologia, Roma

Indice

1. Introduzione
2. Metodologia di studio del comportamento ludico
3. Effetti degli ormoni sessuali e delle sostanze d'abuso sul dimorfismo sessuale comportamentale
4. Sostanze d'abuso e ontogenesi delle differenze sessuali nel gioco
5. Conclusioni
6. Bibliografia

Introduzione

Il dimorfismo sessuale si riscontra in una vasta gamma di comportamenti: l'accoppiamento esige una diversificazione del comportamento maschile e femminile; altrettanto dicasi per il corteggiamento, le cure parentali e, con diversi gradi di dimorfismo nelle varie condizioni ecologiche, per la difesa del territorio e per le modalità di interazione con i conspecifici (Meaney and Stewart 1985). Molti di questi comportamenti, però, si riscontrano solo nella vita adulta, come schemi comportamentali ben definiti, risultanti dalla convergenza di stimoli ambientali e/o endogeni (ad esempio ormonali), ed appare difficile ricostruirne le tappe ontogenetiche.
Il gioco è un comportamento tipico dei mammiferi, praticamente assente nelle altre classi. Esso riveste un interesse prioritario nello studio dell'ontogenesi delle differenze comportamentali tra maschi e femmine. In molte specie la collocazione di un individuo all'interno della scala gerarchica del gruppo sembra dipendere, soprattutto per quanto riguarda il sesso maschile, da modalità di interazione sociale che il soggetto apprende grazie allo svolgimento di attività ludiche. La categoria gioco comprende vari tipi di attività motoria; il più studiato dal punto di vista dell'ontogenesi delle differenze sessuali è il play fighting (gioco alla lotta, o lotta simulata). Non tutti gli autori sono concordi nel riconoscere al gioco una funzione formativa rispetto al comportamento dell'adulto (Smith 1982). Tuttavia è innegabile l'esistenza di una relazione tra gioco e collocazione dell'adulto nella gerarchia sociale, dal momento che "la presenza o l'assenza di differenze sessuali nel play-fighting [in una determinata specie] può essere prevista in base alla conoscenza di come i maschi e le femmine raggiungono il proprio grado nella scala gerarchica" (Meaney and Stewart 1985).
Alcuni autori inoltre sostengono che il gioco abbia la funzione di insegnare all'individuo alcuni schemi motori utili per lo svolgimento delle attività della vita adulta (Smith 1982), tra cui alcune sequenze motorie tipiche dell'atto riproduttivo. Se questa ipotesi fosse vera qualunque fattore capace di alterare il play fighting potrebbe compromettere lo svolgimento delle funzioni riproduttive.
Il differenziamento sessuale comportamentale, come altri aspetti del comportamento, è probabilmente legato ai rapporti che l'individuo intrattiene con la madre e con altri adulti durante le fasi precoci dell'esistenza. Il comportamento della madre nei confronti della prole di sesso maschile e femminile presenta evidenti differenze in numerose specie, compreso l'uomo (Meaney and Stewart 1985). Nei Primati, ad esempio, la forma prevalente di gioco tra madri e figli maschi è il play-fighting, mentre il grooming (la cura reciproca del pelo) rappresenta la principale modalità di interazione tra madri e figlie. Il comportamento dei maschi adulti di varie specie di primati, tra cui l'uomo, nei confronti della prole di sesso maschile e femminile presenta un notevole grado di divergenza: i maschi adulti rivolgono maggiore attenzione ai piccoli maschi che alle femmine, e spesso li spingono a giocare dando inizio al play-fighting. In queste specie il comportamento dei maschi adulti sembra incrementare il livello di play-fighting nella prole di sesso maschile. Il comportamento degli adulti rispetto alla prole può quindi contribuire a forgiare il dimorfismo sessuale di alcuni comportamenti sociali. Da questo punto di vista, si può ritenere che l'abuso di sostanze psicoattive da parte dei genitori possa rivestire un ruolo teratogenetico per il differenziamento sessuale della prole, non solo attraverso l'effetto diretto dei farmaci che raggiungono il feto per mezzo della placenta, ma anche attraverso eventuali alterazioni del comportamento parentale dei genitori tossicodipendenti..
Le interazioni tra sostanze d'abuso e ontogenesi del comportamento sessualmente dimorfico possono essere esaminate da un duplice punto di vista: da una parte lo studio degli effetti delle droghe sullo sviluppo del dimorfismo sessuale, dall'altra la possibilità che alcuni aspetti del comportamento, prevalenti in uno dei due sessi, possano rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo della tossicodipendenza. E' noto, ad esempio, che l'abuso di sostanze è più frequente nel sesso maschile; ci si potrebbe chiedere se il comportamento maschile predisponga il soggetto all'abuso di sostanze e se, al contrario, il comportamento femminile rappresenti un fattore protettivo. In questa duplice ottica si potrebbero studiare anche i rapporti tra l'abuso di sostanze e alcune anomalie del comportamento sessuale e dell'identità di genere (omosessualità e Disturbo della identità di genere D.I.G.).

Metodologia di studio del comportamento ludico

Il comportamento può, in generale, essere esaminato in due diversi modi: 1) studiando le singole componenti motorie come frammenti separati di una specifica sequenza comportamentale ed esaminando il loro rapporto con le altre componenti della stessa sequenza ( ad es. il grado di spostamento del bacino durante il play-fighting è diverso nei maschi e nelle femmine di Rattus Norvegicus (Pellis 1996); oppure 2) studiando la sequenza comportamentale nel suo complesso ed esaminando i suoi rapporti con gli altri comportamenti. La maggior parte degli studi sul campo sono basati su quest'ultimo metodo.
In entrambi i casi risulta evidente che nessun comportamento è separato dagli altri per mezzo di confini netti: piuttosto esiste un continuum in cui ciascun comportamento si trasforma gradualmente in un altro. Il gioco, ad esempio, contiene elementi motori caratteristici del comportamento agonistico ed è evidente, sia nel corso dell'ontogenesi che durante la vita adulta, il graduale passaggio dall'uno all'altro. (Pellis 1996)
Si potrebbe immaginare l'intera gamma dei comportamenti di una specie come una rete nella quale la rottura, l'allungamento o l'accorciamento di una maglia può provocare uno squilibrio tra le diverse parti; non è quindi necessaria l'esistenza di un rapporto univoco di causa-effetto tra due comportamenti affinché l'alterazione di uno dei due possa modificare anche l'altro.
Questa immagine del repertorio comportamentale di una specie si accorda con il concetto di equilibrio tra i diversi comportamenti come risultato di un equilibrio tra componenti neurochimiche. Per quanto riguarda la componente sessualmente dimorfica del comportamento, è opportuno prendere in esame il ruolo degli ormoni sessuali nel mantenimento di questo equilibrio.

Effetti degli ormoni sessuali e delle sostanze d'abuso sul dimorfismo sessuale comportamentale

La risposta dei tessuti al testosterone rappresenta l'evento fondamentale per la differenziazione del fenotipo maschile; anche le differenze comportamentali tra maschio e femmina sono da ricondurre all'esposizione precoce del SNC a livelli adeguati di androgeni. L'occupazione di diversi recettori all'interno del SNC per mezzo di sostanze esogene ad azione agonista o antagonista provoca modificazioni qualitative e quantitative del comportamento ludico (Vanderschuren 1997). Si potrebbe quindi ipotizzare che ogni effetto documentabile delle sostanze d'abuso sull'ontogenesi del dimorfismo sessuale comportamentale sia il risultato di una interferenza, da parte di tali sostanze, con l'equilibrio esistente all'interno del Sistema Nervoso Centrale tra l'azione degli androgeni e quella di altri mediatori.
Lo sviluppo del repertorio comportamentale maschile o femminile in un individuo dipende dalla quantità relativa di androgeni ed estrogeni che raggiungono il Sistema Nervoso Centrale durante il periodo perinatale e prima della pubertà. In alcune aree del cervello è presente una aromatasi intracellulare che trasforma gli androgeni in estrogeni, e la mascolinizzazione di alcuni aspetti del comportamento è dovuta all'azione degli estrogeni, derivanti dalla trasformazione enzimatica degli androgeni gonadici, su aree cerebrali deputate all'espressione della componente sessualmente dimorfica del comportamento. (McGivern and Handa 1996 ). Il ruolo degli androgeni nell'ontogenesi di alcuni aspetti del dimorfismo sessuale comportamentale consiste quindi nel servire da substrati per la sintesi di estrogeni, i quali si assumono il compito di indurre le modificazioni intracellulari che sfociano nel fenotipo comportamentale maschile. E' opportuno rilevare che la conversione degli androgeni in estrogeni è stata dimostrata nell'amigdala, un'area cerebrale che presiede all'espressione di alcuni comportamenti sessualmente dimorfici. (Meaney and Stewart 1985) In particolare, Meaney e collaboratori (1981) hanno osservato che lesioni del complesso amigdaloideo effettuate al 21° o 22° giorno di vita in ratti maschi riducono il play-fighting a livelli femminili. Sembra quindi che, nel maschio, l'azione degli estrogeni sul complesso amigdaloideo sia responsabile dell'espressione di alcuni comportamenti sessualmente dimorfici non riproduttivi.

Sostanze d'abuso e ontogenesi delle differenze sessuali nel gioco

Oppioidi
L'esposizione al metadone dal 14° al 19° giorno di vita intrauterina provoca una significativa riduzione dei livelli plasmatici di testosterone e androstenedione al 20° giorno di gestazione nei ratti maschi ma non nelle femmine; questa alterazione non si accompagna ad un'azione diretta del metadone sul testicolo né ad un aumento dell'aromatizzazione del testosterone ad estrogeni (Singh et al. 1980). Inoltre, è stato osservato che nel ratto adulto la stimolazione dei recettori mu-oppioidi inibisce la secrezione del fattore di rilascio delle gonadotropine (LHRH) attraverso l'inibizione delle proiezioni noradrenergiche eccitatorie all'area preottica mediale (MPOA). (Kalra and Kalra 1984). La stimolazione dei recettori mu-oppioidi nell'ipotalamo mediale e l'iniezione di beta-endorfina direttamente nel MPOA hanno come effetto rispettivamente l'inibizione del comportamento sessuale femminile (Vathi et al. 19991) e la cessazione della copula nel maschio (Hughes et al. 1987). Diversi lavori hanno documentato che la stimolazione o l'inibizione dei recettori mu-oppioidi provocano effetti opposti sul play-fighting (vedi Panksepp 1984 per una rassegna): basse dosi di morfina o di naloxone somministrate per via sistemica nel periodo di massima espressione del play-fighting provocano rispettivamente un aumento o una diminuzione di questo comportamento. Nell'insieme, questi dati suggeriscono che l'esposizione perinatale agli oppioidi possa alterare, attraverso l'inibizione della trasmissione catecolaminergica, la regolazione dell'equilibrio gonadotropine-ormoni sessuali, provocando una riduzione dei livelli tessutali di ormoni sessuali in alcune aree del sistema nervoso centrale responsabili dell'espressione del comportamento riproduttivo. D'altra parte, la stimolazione dei recettori oppioidi è in grado di provocare un aumento di altri comportamenti dimorfici, tra cui il play-fighting. Il risultato finale potrebbe consistere in una alterazione del normale rapporto quantitativo tra espressione del gioco e del comportamento riproduttivo.
L'aumento del play-fighting in seguito alla stimolazione dei recettori mu-oppioidi è stato documentato solo in ratti di sesso maschile. Sarebbe interessante chiarire se lo stesso fenomeno si manifesta anche nelle femmine: mentre nel maschio lo sbilanciamento del comportamento sociale a favore del play-fighting provocato dagli oppioidi potrebbe essere considerato indice di un processo di infantilizzazione (?) comportamentale, nella femmina un aumento del play-fighting a svantaggio del comportamento riproduttivo o di altre forme di comportamento sociale potrebbe costituire un autentico segno di mascolinizzazione.
Questo aspetto risulta particolarmente interessante per il comportamento dei primati. Le giovani femmine di scimpanzé, infatti, esibiscono livelli di play-fighting decisamente inferiori a quelli dei maschi, e si impegnano invece in attività diverse, come il play-mothering, che sembra rivestire un ruolo importante per lo sviluppo del comportamento materno. Per la femmina di questa specie, l'inversione del rapporto tra play-fighting ed i comportamenti sopra ricordati comporterebbe il completo stravolgimento del repertorio comportamentale specifico del sesso. Queste considerazioni possono rivestire un certo interesse per lo studio degli effetti comportamentali degli oppioidi sull'uomo.
In conclusione i risultati finora disponibili suggeriscono che gli oppioidi provochino un dirottamento dei modelli comportamentali di un individuo trattato durante la fase dell'ontogenesi comportamentale, deviando le attività dell'individuo stesso dal comportamento riproduttivo a quello ludico, rappresentato dal play fighting . Questa deviazione potrebbe essere il risultato di un effetto oppioidergico che si eserciterebbe sul play-fighting e/o sul comportamento riproduttivo, e che sarebbe mediato dall'inibizione dell'attività degli ormoni androgeni a livello di specifiche aree cerebrali. In opportune condizioni, gli oppioidi determinano una deviazione del comportamento di segno opposto rispetto a quanto descritto sopra: riducono il comportamento di ricerca del contatto sociale ed aumentano, parallelamente, il comportamento agonistico. (Olivier and Van Dalen 1982, Puglisi-Allegra 1992) Tale discrepanza potrebbe derivare dalla diversa età dei soggetti esaminati o dall'adozione di paradigmi sperimentali che predispongono all'espressione del comportamento agonistico (paradigma dell'intruso); oppure potrebbe essere il risultato di un diverso effetto oppioidergico sui due comportamenti, a sua volta mediata da diversi livelli di sensibilità degli stessi agli ormoni androgeni. Si può ricordare, a questo proposito, che sia il play-fighting sia il comportamento agonistico vengono inibiti dalla somministrazione di progestinici, il cui meccanismo farmacodinamico è solo parzialmente riconducibile alla soppressione della sintesi di testosterone (Dodman 2000).

Cocaina
Nella femmina di ratto, la somministrazione intracerebroventricolare di cocaina al 4° giorno di vita riduce la captazione di estradiolo nell'ipotalamo; lo stesso effetto può essere ottenuto durante il periodo neonatale per mezzo della stimolazione adrenergica ipotalamica (Raum 1984). Questa mediazione catecolaminergica dell'effetto farmacologico della cocaina ricorda quanto documentato riguardo l'azione degli oppiacei (vedi sopra); tuttavia, alcuni dati sembrano indicare l'esistenza di importanti differenze tra gli effetti della cocaina e quelli degli oppiacei sul sistema endocrino: nel ratto maschio adulto la somministrazione di cocaina provoca un incremento, anziché una riduzione, dei livelli plasmatici di LH, a cui corrispondono livelli normali di testosterone, come se negli animali trattati si verificasse una riduzione di sensibilità dell'asse ipotalamo-ipofisi al feedback negativo del testosterone circolante (Raum 1990). Di conseguenza, la cocaina condivide con gli oppiacei il meccanismo d'azione basato sulla modulazione del sistema endocrino riproduttivo per mezzo delle catecolamine; tuttavia, mentre l'azione degli oppioidi sulle catecolamine è di tipo inibitorio, (Kalra and Kalra 1984) quella della cocaina è di agonismo indiretto. Il risultato complessivo dell'azione catecolaminergica indiretta esercitata dalla cocaina consiste, probabilmente, in uno spettro di effetti diversi a carico delle strutture centrali preposte al differenziamento sessuale. Tra questi effetti, i dati sopra riportati permettono di individuare un'azione diretta a carico delle cellule ipotalamiche, che presentano una ridotta capacità di captazione dell'estradiolo all'interno del nucleo, ed una disorganizzazione dei meccanismi di regolazione del sistema LH-testosterone.
I dati riguardanti gli effetti della somministrazione perinatale di cocaina sul play-fighting non sono univoci. Normansell and Panksepp (Panksepp 1984) hanno documentato una riduzione del gioco in seguito alla somministrazione di clonidina a ratti durante l'età infantile; questo effetto può essere contrastato dalla somministrazione di yoimbina, suggerendo che la manipolazione farmacologica di recettori noradrenergici centrali possa ridurre l'espressione del play-fighting. Un altro studio (Ferguson et al. 2000) ha evidenziato che la somministrazione di cocaina a ratti maschi e femmine di 35-36 giorni determina una riduzione del play-fighting in entrambi i sessi quando gli animali interagiscono con un coetaneo dello stesso sesso sottoposto allo stesso trattamento, mentre nelle femmine che interagiscono con un'altra femmina non trattata il play-fighting appare inalterato, soprattutto per quanto riguarda quelle sequenze motorie che si manifestano prevalentemente nel sesso femminile. (Pellis 1997). Nell'insieme questi dati suggeriscono che la cocaina possa alterare la trasmissione noradrenergica centrale secondo un pattern simile a quello determinato dalla clonidina; inoltre, la somiglianza tra gli effetti esercitati sul play-fighting dall'anfetamina e dagli antagonisti catecolaminergici aloperidolo, clorpromazina e fenossibenzamina (Beatty 1984) inducono a ritenere che l'azione esercitata dagli agonisti catecolaminergici indiretti sulle vie nervose responsabili dell'espressione del play-fighting sia di tipo inibitorio. I comportamenti sessualmente dimorfici del maschio si sono dimostrati maggiormente sensibili a queste alterazioni di quelli della femmina.
Il play-fighting può essere considerato una forma di contatto sociale pacifico, la cui espressione tende ad escludere nell'adulto l'interazione di tipo agonistico. Da questo punto di vista, la riduzione del play-fighting determinata dalla cocaina si accorda con il ben noto aumento delle interazioni di tipo aggressivo e difensivo provocato dallo stesso farmaco (Pugliesi-Allegra, 1992), probabilmente attraverso la mediazione del sistema dopaminergico.
In conclusione, la cocaina provoca evidenti alterazioni dello sviluppo dei comportamenti sessualmente dimorfici non riproduttivi, in particolare del play-fighting, agendo probabilmente attraverso la mediazione dei sistemi catecolaminergici endogeni. Non è noto se un effetto della cocaina sul comportamento agonistico, ben documentato nel ratto trattato durante l'età adulta, si manifesti anche in seguito a trattamento perinatale.

Nicotina.
La nicotina provoca una riduzione dell'attività ludica nei ratti trattati in età giovanile, e questo effetto viene soppresso dall'antagonista dei recettori nicotinici mecamilamina. D'altra parte la mecamilamina è in grado di provocare un modesto incremento del gioco.
Come molte altre sostanze, la nicotina provoca delle alterazioni della funzione catecolaminergica centrale degli animali trattati durante la vita intrauterina. Infatti, la nicotina determina un significativo incremento del turnover delle catecolamine nel cervello fetale (Lichtensteigher et al. 1988). L'interesse di questo effetto risiede nel fatto che analoghe modificazioni del metabolismo catecolaminergico centrale sembrano essere associate ad una ridotta captazione dell'estradiolo nei nuclei delle cellule ipotalamiche (Raum et al. 1984, 1990), e come si è visto nel caso della cocaina (vedi sopra), nel ratto maschio la riduzione della disponibilità di estrogeni nell'ipotalamo potrebbe contribuire alla femminilizzazione di alcuni comportamenti, sia riproduttivi sia non riproduttivi. Una somiglianza tra gli effetti comportamentali degli agenti catecolaminergici indiretti e quelli della nicotina può essere ipotizzata in base ai risultati di una studio (Bernardi et al. 1981) che documenta la probabile presenza, in ratti maschi esposti in utero alla nicotina, di un aumento della spinta sessuale. Inoltre, la somministrazione cronica di D-anfetamina a ratti maschi adulti incrementa la componente appetitiva del comportamento sessuale, probabilmente alterando la funzione del sistema dopaminergico centrale (Fiorino 1999). La nicotina sembra indurre anche delle alterazioni della regolazione dell'asse ipofisi-gonadi simili a quelle provocate dalla cocaina: infatti, nei ratti di entrambi i sessi esposti alla nicotina i valori prepuberali di LH sono elevati rispetto alla norma, il che suggerisce una ridotta sensibilità centrale al feedback esercitato dagli ormoni gonadici (Meyer and Carr 1987). L'insieme di questi dati configura una somiglianza tra i meccanismi d'azione dei due farmaci, ed una mediazione dei loro effetti da parte del sistema monoaminergico.

Alcool
Gli effetti dell'etanolo sui comportamenti sessualmente dimorfici non riproduttivi interessano entrambi i sessi. Nel ratto, la somministrazione prenatale di etanolo determina la riduzione del play-fighting nei maschi ed il suo aumento nelle femmine (Meyer and Riley 1986); d'altra parte, le interazioni sociali sono rispettivamente ridotte e aumentate nei maschi e nelle femmine adulti esposti all'etanolo dal 4° al 12° giorno di vita postatale (Kelly and Dillingham 1994). Questi dati dimostrano che l'etanolo somministrato durante il periodo perinatale provoca una femminilizzazione di alcuni aspetti del comportamento maschile ed una mascolinizzazione di quello femminile.
Le basi neurochimiche di queste alterazioni comportamentali sembrano risiedere in una riduzione dell'attività catecolaminergica nel cervello degli animali esposti all'etanolo durante il periodo perinatale (Becker et al. 1994). In particolare, in ratti adulti di entrambi i sessi esposti all'alcool in utero il rilascio di dopamina dal nucleo accumbens in risposta alla somministrazione di etanolo è ridotta rispetto ai controlli (Blanchard et al. 1993). Inoltre, nei ratti maschi esposti all'alcool durante la vita intrauterina sono state osservate significative alterazioni dell'anatomia dell'area preottica (Gorski et al. 1978), del corpo calloso (Zimmenberg and Scalzi 1989) e della corteccia (Zimmenberg and Reter 1989), suggerendo che le alterazioni comportamentali indotte dall'etanolo siano sostenute da modificazioni a carico di varie aree del sistema nervoso centrale.
Numerosi studi indicano che l'esposizione perinatale all'etanolo deprime la funzione dell'asse ipofisi-gonadi; questa riduzione è dovuta sia alla diminuzione della sintesi di steroidi sessuali nelle gonadi (Kelce et al., 1989,1990) sia al decremento della secrezione di LH (Handa et al. 1985). Tali alterazioni neuroendocrine potrebbero contribuire agli effetti dell'etanolo sul differenziamento sessuale dei comportamenti non riproduttivi.

Conclusioni

L'esame dei dati riguardanti gli effetti dell'esposizione perinatale a sostanze d'abuso consente di individuare tre concetti:

1. La somministrazione di sostanze d'abuso ad animali, durante periodi sensibili dell'ontogenesi, determina una riduzione del play-fighting nei soggetti di sesso maschile.
   
2. Le sostanze d'abuso, somministrate ad animali da esperimento durante l'età adulta, provocano un incremento dell'aggressività, evidenziato dall'aumento delle interazioni di tipo agonistico in opportune condizioni sperimentali. Tale incremento è ben documentato nel caso della cocaina e degli oppioidi.
   
3. Gli effetti descritti ai punti 1 e 2 sono mediati da un'alterazione, provocata dalle sostanze somministrate, del tono catecolaminergico centrale (in particolare, dell'imput catecolaminergico in aree deputate all'espressione della specificità comportamentale di genere o all'espressione delle interazioni di tipo competitivo). Tale alterazione determina, a sua volta, modificazioni dei livelli di testosterone ed estradiolo disponibili ai siti recettoriali delle stesse aree cerebrali.

I dati sperimentali indicano quindi che le alterazioni del comportamento ludico, provocate dalle sostanze d'abuso somministrate durante l'ontogenesi, e le alterazioni del comportamento agonistico determinate dalle stesse sostanze nell'adulto, sono sostenute da substrati morfologici e neurochimici simili . Desta pertanto sorpresa la mancanza, a tutt'oggi, di studi volti ad indagare nell'uomo gli effetti esercitati sull'espressione del play-fighting dall'esposizione in utero a sostanze d'abuso.

Bibliografia

1. Beatty WW, Costello KB, Berry SL: Suppression of play-fighting by amphetamine: effects of catecholamine antagonists, agonists and synthesis inhibitors. Pharmacol Biochem Behav 1984; 20(5): 747-55.
2. Becker, HC, Hale RL, Boggan WO, Randall CL: Effects of prenatal ethanol exposure on later sensitività to the low-dose stimulant actions of ethanol in mouse offsprig:possibile role of catecholamines. Alcohol Clin Exp Res.1994; 17:1325-36.
3. Bernardi M, Genedani S, Bertolini A: Sexual behaviour in the offspring of rats exposed to cigarette smoke or treated with nicotine during pregnancy. Riv Farmacol Ter 1981; 3:197-203.
4. Blanchard BA, Steindorf S, Wang S et al: Prenatal ethanol exposure alters ethanol-induced dopamine release in nucleus accumbens and striatum in male and female rats. Alcohl Clin Exp.Res 1993; 17:974-81.
5. Dodman NH: Trattamento farmacologico dei comportamenti aggressivi. In Dodman NH, Shuster L (Eds): Farmacologia comportamentale veterinaria Masson 2000.
6. Ferguson SA, Frisby NB, Ali SF: Acute effects of cocaine on play behaviour of rats. Behav Pharmacol 2000; 11 (2): 175-9.
7. Fiorino DF, Phillis AG: Facilitation of sexual behaviour and enhanced dopamine efflux in the nucleus accumbens of male rats after D-anphetamine induced behavioural sensitisation. J Neurosci 1999; 19:456-63.
8. Gorski RA, Gordon JH, Shryne JE, Southan AM: Evidence for a morphological sex difference within the medial preoptic area of the rat brain. Brain Res 1978; 148: 333-46.
9. Handa RJ, McGivern RF, Noble EP, Gorski RA: Exposure to alcohol in utero alters the adult pattern of luteinizing hrmone secretion in male and female rats. Life Sci 1985; 37:1683-90
10. Hughes AM, Everitt BJ, Herbert J: Selective effects of beta-endorphin infused into the hypothalamus, preoptic area and bed nucleus of the stria termnalis on the sexual and ingestive behaviour of the male rat. Neuroscience 1987; 23:1063-73.
11. Kalra, SP, Kalra PS: Opioid-adrenergic-steroid connection in the regulation of luteinizing hormone secretion in the rat. Neuroendocrinology 1984; 38:418-26.
12. Kelce WR, Ganjam VK, Rudeen PK: Inhibition of testicular steroidogenesis in the neonatal rat following acute ethanol exposure Alcohol 1990; 7:75-80
13. Kelce WR, Rudeen PK Ganjam VK: Prenatal ethanol exposure alters steroidogenic enzyme activity in newborn rat testis. Alcohol Clin Exp Ther 1991; 256: 259-65.
14. Kelly SJ,Dillingham RR: Sexually dimorphic effects of perinatal alcohol exposure on social interaction and amygdala DNA and DOPAC concentrations. Neurotoxicol Teratol 1994; 16:377-84.
15. Lichtensteiger W, Ribary U, Schlumpf M et al: Prenatal adverse effects of nicotine on the developing brain. Prog Brain Res 1988; 73:137-57.
16. McGivern RF, Handa RJ: Prenatal exposure to drugs of abuse: methodological considerations and effects on sexual differentiation. NIDA Res Monogr. 1996; 164:78-124. Review.
17. Meaney MJ: The sexual differentiation of social play. Psychiatr Dev 1989; 7:247-61.
18. Meaney MJ, Dodge AM, Beatty WW: Sex dependent effect of amygdaloid lesions on the social play of prepubertal rats Physiol Behav 1981; 26:467-72.
19. Meaney MJ, Stewart J: Sex differences in social play: the socialization of sex roles. Advances in the study of behaviour vol. 15 1-59. 1985 Academic Press
20. Meyer DC, Carr LA: The effects of prenatal exposure to nicotine on plasma LH levels in prepubertal rats. Neurotoxicol Teratol 1987; ):95-8.
21. Meyer LS, Riley EP: Social play in juvenile rats prenatally exposed to alcohol Teratology 1986; 34(1): 1-7.
22. Olivier B, Van Dalen D: Social behavior in rats and mice: an ethologically based model for differentiating psychoactive drugs. Aggressive Behav 1982; 8:163-8.
23. Panksepp J, Siviy S, Normansell L: The psychobiology of play: Theoretical and methodological perspectives Neurosci. Biobehav Rev 1984; 8:465-92.
24. Pellis SM, Field EF, Smith LK, Pellis V. Multiple differences in the play-fighting of male and female rats. Implications for the causes and functions of play. Neurosci. Biobehav Rev 1997; 21:105-20.
25. Puglisi-Allegra S: Farmacologia del comportamento difensivo. In Nencini P (Ed): Il controllo farmacologico del comportamento. UTET 1992.
26. Raum WJ, Marcano M, Swerdloff RS: Nuclear accumulation of estradiol derived from aromatisation of testosterone is inhibited by hypothalamic beta-receptor stimulation in the neonatal female rat brain. Biol. Reprod 1984; 30:388-96.
27. Raum WJ, Marcano M, Swerdloff RS: Nuclear accumulation of estradiol derived from aromatisation of testosterone is inhibited by hypothalamic beta-receptor stimulation in the neonatal female rat brain. Biol. Reprod. 1984; 30: 388-96.
28. Raum WJ, McGivern RF, Peterson MA et al: Prenatal inhibition of hypothalamic sex steroid uptake by cocaine: effects on neurobehavioural sexual differentiation in male rats. Dev Brain Res 1990; 53:230-6.
29. Singh HH, Purohit V, Ahluwalia BS : Effect of methadone treatment during pregnancy on the fetal testes and hypotalamus in rats. Biol Reprod 1980; 22:480-5.
30. Smith PK: Does play matter? Functional and evolutionary aspects of animal and human play. Behavioural Brain Sciences 1982; 5:139-84.
31. Vanderschuren LJMJ, Niesink RJM, Van Ree JM: The neurobiology of social play behaviour in rats. Neurosci. Biobehav Rev 1997; 21: 309-26.
32. Vathy L, van der Plas J, Vincent PA, Etgen, AM: Intracranial dialysis and microinfusion studies suggest that morphine may act in the ventromedial hypotalamus to inhibit female sexual behaviour. Horm Behav 1991; 25:354-66.
33. Zimmenberg B, Reuter JM: Sexually dimorphic behavioural and brain asymmetries in neonatal rats: effects of prenatal alcool exposure. Dev Brain Res 1989; 46:281-90. 34) Zimmenberg B, Scalzi LV: Commisural size in neonatal rats: Effects of sex and prenatal alcohol exposure: Int J Dev Neurosci 1989; 7: 81-6.