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Sostanze di abuso in gravidanza [versione aggiornata]
V. Cuomo¹, P. Tucci¹ e L. Steardo^2
1 Dipartimento di Farmacologia delle sostanze naturali e Fisiologia generale - Università degli Studi di Roma “La Sapienza”
² Dipartimento di Scienze Farmacologiche - Università degli Studi di Palermo

Indice

1. Introduzione
2. Alcool
3. Oppiacei
4. Cocaina
5. Amfetamine e "designer drugs"
6. Cannabis
7. Caffeina e nicotina
8. Conclusioni
9. Bibliografia

1. Introduzione
L'uso di droghe è uno dei problemi socio-sanitari più allarmanti per la gravità degli effetti nocivi sulla salute. Un aspetto certamente preoccupante sul piano medico, e non meno inquietante su quello etico, è rappresentato dal fenomeno dell'assunzione di sostanze di abuso durante la gravidanza che espone l'embrione e/o il feto all'azione tossica di tali composti.
L'entità e la diffusione del fenomeno da un lato spingono le autorità competenti a garantire una sempre più ampia diffusione dell'educazione sanitaria e una sempre più capillare presenza sul territorio di strutture in grado di fornire assistenza sociale e consulenza psicologica per donne tossicodipendenti; dall'altra premono affinché il progresso delle conoscenze possa condurre a una comprensione dei meccanismi fisiopatologici che sottendono le alterazioni prodotte dall'esposizione prenatale a sostanze di abuso. Ciò al fine di poterne prevenire o mitigare gli effetti dannosi sul prodotto del concepimento.
Negli ultimi anni l'attenzione dei ricercatori, dapprima focalizzata essenzialmente sullo studio degli effetti del fumo di tabacco e dell'assunzione di alcool durante la gravidanza, si è allargata alla valutazione delle conseguenze dell'utilizzazione di altre sostanze di abuso quali eroina, amfetamine e "designer drugs", derivati della cannabis, caffeina e nicotina.
La complessità dei fenomeni studiati ha richiesto che, accanto alle indagini epidemiologiche e cliniche, si sviluppassero linee di ricerca condotte nell'animale da laboratorio.
L'utilità di tali modelli sperimentali deriva dalla possibilità di valutare l'impatto di ciascuna delle innumerevoli variabili presenti negli studi sull'uomo, quali il dosaggio, il numero delle sostanze di volta in volta utilizzate, il periodo e la durata dell'assunzione, gli effetti sul comportamento materno.
Per quanto lo sviluppo del prodotto del concepimento, il metabolismo dei composti utilizzati o il "pattern" d'uso caratteristici della specie umana non siano direttamente trasferibili all'animale da esperimento, pur tuttavia le informazioni ottenibili da questi modelli di studio (Costa et al., 2004) sono di primaria importanza per comprendere i meccanismi biologici che sottendono le azioni delle sostanze di abuso e per concepire strategie di intervento sull'uomo.

2. Alcool
Numerosi sono stati gli studi clinico-epidemiologici rivolti alla valutazione degli effetti prodotti nella progenie dalla esposizione prenatale ad alcool (Abel, 1984; Meyer and Riley, 1986). L'assunzione di dosi elevate di alcool durante la gravidanza è responsabile della sindrome fetale alcolica, caratterizzata da ritardi della crescita intrauterina e postnatale, da anomalie cranio-facciali e cardiache, da disturbi dell'udito, da anomalie neurologiche (microencefalia) e da alterazioni dell'attenzione e dell'apprendimento. Deficit neurocomportamentali sono stati, comunque, rilevati anche in seguito ad assunzione di dosi moderate di alcool che non producevano alcuna alterazione strutturale nella progenie.
Gli effetti prodotti dall'assunzione di alcool in gravidanza sono influenzati da numerosi fattori: storia materna e/o paterna di alcoolismo, durata e modalità di assunzione dell'alcool durante la gestazione, abuso di altre sostanze (cocaina, marijuana, caffeina, nicotina), fattori socioeconomici ed ambientali (disoccupazione, povertà, denutrizione, etc.) oltre a fattori predisponenti di natura genetica.
Il tentativo di determinare le dosi soglia per differenti effetti tossici correlati all'assunzione di alcool continua ad essere uno degli obiettivi primari della ricerca sperimentale. Benché il sistema nervoso centrale sia suscettibile agli effetti dannosi dell'alcool lungo tutto il periodo ontogenetico (Coles et al., 1992, West and Goodlett, 1990), tuttavia i vari tipi di cellule nervose mostrano differente sensibilità alle azioni tossiche in rapporto allo stadio di sviluppo (Brodie and Vernadakis, 1992, Cartwright and Smith, 1995, Davis et al., 1990, Rahman et al., 1994). Studi in modelli animali (ratto) hanno dimostrato che la somministrazione prenatale e/o perinatale di alcool danneggia specifiche aree cerebrali in rapporto alle fasi di proliferazione, migrazione e differenziazione (Miller 1992, 1993, Miller and Al-Rabiai, 1994, Pentney and Miller, 1992). Ad esempio, le cellule piramidali dell'ippocampo appaiono più vulnerabili all'esposizione prenatale, mentre le cellule granulari risultano più sensibili all'esposizione neonatale ad alcool (West and Goodlett, 1990).
La letteratura di questi ultimi anni è concorde nella descrizione delle principali alterazioni neurocomportamentali prodotte nell'animale di laboratorio (ratto, topo) dalla somministrazione prenatale di alcool. Ratti esposti durante la gestazione ad alcool presentano ritardi dello sviluppo fisico (apertura degli occhi, sviluppo dell'orecchio, apertura della vagina) nonché della capacità di attuare alcuni comportamenti caratteristici (geotassi negativa, riflesso di raddrizzamento, capacità di succhiare). Tali animali sono, inoltre, incapaci di focalizzare l'attenzione, presentano una maggiore distraibilità, reagiscono ad un ambiente nuovo con aumentata attività locomotoria e con un processo di "habituation" più lento rispetto agli animali di controllo. Sono presenti anche deficit di apprendimento nella prima fase di vita postnatale.
Le alterazioni dell'attività motoria, della coordinazione motoria, dell'equilibrio e di funzioni cognitive prodotte dall'esposizione ad alcool in fasi ontogenetiche precoci sembrano essere in parte correlate a danni a livello del cervelletto e dell'ippocampo (Mohammed et al., 1987; Hannigan and Riley, 1989). Se da un lato appaiono chiare le correlazioni tra lesioni cerebellari e disturbi della coordinazione e dell'equilibrio, dall'altro va sottolineato che esistono numerose analogie tra gli effetti neurocomportamentali prodotti dall'esposizione prenatale ad alcool e quelli prodotti da una lesione dell'ippocampo: iperattività motoria, compromessa alternanza spontanea, aumentata reattività a stimoli inaspettati, prestazioni inferiori alla norma nel test di evitamento passivo, nel "taste aversion test" e nel "reversal learning" (West, 1986).
Le modificazioni neurochimiche che mediano le alterazioni prodotte dalla somministrazione prenatale di etanolo hanno rappresentato e ancora oggi rappresentano un'area di intensa ricerca, perché le evidenze sperimentali finora ottenute (riguardanti soprattutto gli effetti sull'ac. gamma-aminobutirrico, sui sistemi aminergici e peptidergici e sulla fluidità di membrana) non appaiono sufficienti a fornire una spiegazione unitaria delle differenti manifestazioni della tossicità alcoolica. Certamente vari neurotrasmettitori, fattori di crescita neuronali e processi di trasduzione del segnale intracellulare risultano alterati dalla esposizione in utero all'alcool. Tuttavia, a fronte di una tale ricchezza di dati biochimici bisogna resistere alla tentazione di generalizzazioni troppo semplicistiche come di speculazioni eccessive.
Tenendo presenti le notevoli differenze che possono derivare dalle diverse modalità e tempi di somministrazione dell'alcool e dalle differenti aree cerebrali studiate, vanno soprattutto considerate le alterazioni riscontrate a carico degli aminoacidi eccitatori. In particolare, poiché recenti ricerche su modelli animali della sindrome alcoolica fetale hanno mostrato una significativa associazione tra le alterazioni dello sviluppo e della differenziazione neuronale e una ridotta densità dei recettori del glutammato, in questi ultimi anni l'attenzione si è prevalentemente focalizzata sullo studio degli effetti dell'alcool sulla trasmissione glutammatergica (Savage et al., 1991).
A tale riguardo, infatti, va sottolineato che gli aminoacidi eccitatori influenzano i processi di differenziazione neuronale e la sinaptogenesi, modulano l'organizzazione di circuiti nervosi e regolano eventi biochimici correlati al fenomeno della plasticità neuronale. E', pertanto, ipotizzabile che una riduzione della trasmissione glutammatergica provocata dall'esposizione all'etanolo in fasi critiche dello sviluppo giochi un ruolo di fondamentale importanza nel determinare gli effetti neurotossici di tale sostanza di abuso.
Gli effetti dell'alcool sugli aminoacidi eccitatori vanno ad affiancarsi, infine, all'amplificazione che l'etanolo provoca sul processo di perossidazione lipidica con conseguente incremento dei danni cellulari indotti da una aumentata produzione di radicali liberi, soprattutto in quelle aree più vulnerabili per una ridotta concentrazione di antiossidanti (Davis, 1990). In ultimo va ricordato l'effetto esplicato dall'alcool sul flusso ematico placentare (Falconer, 1990). Alcune aree cerebrali, quali l'ippocampo, risultano più vulnerabili agli effetti dell'ipossia perché più riccamente vascolarizzate e più densamente popolate di recettori del glutammato (Diemer et al., 1993). Potrebbe essere, quindi, l'ipossia l'evento iniziale che innesca le alterazioni biochimiche cellulari prodotte dall'esposizione prenatale all'etanolo (Abel and Hannigan, 1995, Michaelis and Michaelis, 1994, Schenker et al., 1990).
Recenti ricerche hanno, infine, messo in evidenza che la suscettibilità alle alterazioni neuro-funzionali prodotte dall'esposizione ad alcool in fasi ontogenetiche precoci è influenzata da fattori genetici (Tattoli et al., 2001, Cagiano et al., 2002). Questi esperimenti sono stati condotti utilizzando ratti geneticamente selezionati per la loro preferenza per l’etanolo (Sardinian alcohol-preferring). La prole di questi ratti, esposti dal 15° giorno di gestazione al 9° giorno postpartum a etanolo (a dosi che non producono tolleranza, dipendenza, sintomi di astinenza o tossicità manifesta), presenta sottili defict della reattività emozionale e del comportamento sessuale.

3. Oppiacei
L'esposizione ad oppiacei durante la gestazione non sembra produrre nella progenie gravi alterazioni strutturali paragonabili a quelle prodotte dall'alcool.
La frequenza di malformazioni alla nascita è molto bassa tra i neonati di madri che hanno assunto eroina o metadone durante la gravidanza. Tuttavia essi, passivamente assuefatti agli oppiacei, mostrano segni di astinenza acuta quali iperreflessia, tremore, irritabilità, pianto convulso e disturbi del sonno. Tali sintomi compaiono alcuni giorni dopo la nascita e talvolta, nel caso del metadone, dopo 2-4 settimane.
Molti neonati mostrano una astinenza subacuta caratterizzata da irrequietezza, agitazione, tremori e disturbi del sonno che persistono fino a 4-6 mesi di vita (Wilson et al., 1973, Chasnoff et al., 1980).
Una misura molto sensibile sia dell'astinenza a breve che a lungo termine è fornita dallo studio dell'ontogenesi del riflesso di Moro che nei neonati a termine scompare gradualmente intorno ai 4 mesi di vita e a circa 6 mesi in quelli esposti a metadone. Questi ultimi, inoltre, mostrano anche una marcata iperreflessia (Chasnoff and Burns, 1984).
Studi longitudinali sullo sviluppo di neonati le cui madri tossicodipendenti avevano seguito un programma di mantenimento con metadone durante la gravidanza hanno dimostrato che i punteggi della scala di Bayley erano, comunque, nell'intervallo normale (Kaltenbach and Finnegan, 1984). Va, però, rilevato che la normalità di tali punteggi non esclude la presenza di disturbi neuropsicologici più subdoli presenti in questi bambini.
A tale riguardo è stato dimostrato che bambini esposti a metadone durante la gravidanza, sebbene non presentassero alterazioni dello sviluppo mentale, mostravano livelli di attivazione comportamentale più elevati (elevato grado di risposta uditiva), minore capacità di seguire stimoli visivi e minore attività esplorativa. Pur mostrando nell'area del linguaggio una maggiore capacità, rispetto ai controlli, nell'attribuire nomi a figure e ad oggetti e nell'associare parole, essi erano ipereccitati, eccessivamente loquaci, più reattivi alla stimolazione sensoriale e più facilmente distraibili.
Osservazioni longitudinali sugli effetti dell'assunzione di eroina durante la gestazione hanno evidenziato che bambini esposti a questo oppiaceo, benché presentassero un Ql nella norma, mostravano deficit in test di abilità cognitiva, di percezione visiva, uditiva e tattile. Questi ultimi disturbi sono stati interpretati come espressione di una alterazione dei processi percettivi e organizzativi piuttosto che di un deficit sensoriale specifico (Wilson et al., 1979). Inoltre, il gruppo di bambini esposti in utero ad eroina presentava disturbi caratteriali quali impulsività, ridotta consapevolezza dei propri mezzi, maggiore aggressività e difficoltà nello stabilire rapporti con i coetanei.
Il maggiore problema nell'ambito degli studi clinici è, comunque, rappresentato dalla disomogeneità della popolazione studiata. Esiste, infatti, un numero elevato di variabili che dovrebbero essere prese in considerazione e che rendono la valutazione dei risultati estremamente complessa. Un'elevata percentuale di donne tossicodipendenti presenta, infatti, una lunga storia di abuso di eroina spesso associata al consumo di altre sostanze (fumo di sigaretta, marijuana, cocaina, barbiturici, tranquillanti, alcool), malnutrizione e un basso livello socio-economico.
I problemi interpretativi che ne derivano hanno, quindi, spinto i ricercatori a sviluppare modelli animali di esposizione a oppiacei durante la gestazione.
Ratti esposti a metadone durante la gravidanza presentano ritmi sonno-veglia gravemente compromessi e alterazioni dell'attività motoria, analogamente a quanto si può osservare in bambini esposti a tale sostanza nel corso della gestazione.
Numerosi studi hanno evidenziato notevoli deficit nello sviluppo in ratti esposti a morfina nelle prime settimane di vita postnatale: ridotta crescita e ritardi nell'apertura degli occhi e delle orecchie, nella comparsa del pelo, nella comparsa del riflesso di raddrizzamento, nello sviluppo della coordinazione motoria e nel raggiungimento della maturità sessuale (Najam and Panksepp, 1989).
E' stato anche evidenziato che l'homing behavior e lo sviluppo di comportamenti sociali risultano alterati dalla esposizione neonatale alla morfina: i ratti trattati impiegano un maggior numero di sedute per imparare a ritornare nella propria gabbia e spendono una minore quantità di tempo nel gioco rispetto ai controlli (Najam and Panksepp, 1989).
Studi condotti nel nostro laboratorio hanno, infine, dimostrato che l'esposizione a morfina nella prima fase della vita postnatale del ratto (la prima settimana di vita postnatale equivale al terzo trimestre di gravidanza nella specie umana) produce significative alterazioni dell'ontogenesi della reattività emozionale. In particolare, la somministrazione neonatale di morfina causa profonde modificazioni di alcuni parametri della vocalizzazione ultrasonica (numero di emissioni per unità di tempo, durata, intensità) in ratti allontanati dalla madre (Cuomo et al., 1988).
Numerosi meccanismi biochimici sono stati invocati per spiegare gli effetti neurocomportamentali conseguenti all'esposizione prenatale ad oppiacei. Durante le fasi di sviluppo embrionale e fetale si ritiene che esista una condizione di delicato equilibrio tra livelli di oppiacei endogeni e recettori nel sitema nervoso centrale e che tale condizione venga perturbata dalla somministrazione in utero di agonisti o antagonisti. Questi inducono specifiche alterazioni nell'ontogenesi del sistema oppiatergico modificando la densità, l'affinità o il pattern di distribuzione dei siti recettoriali. Va, comunque, rilevato che mentre alcuni studi hanno evidenziato un incremento (Handelmann and Quirion, 1983, Iyenger and Rabii, 1982, Tsang and Ng, 1980, Zadina et al., 1985) altri hanno mostrato una riduzione (Behnke and Davis Eyler, 1993, Kirby, 1983, Temple et al., 1988, Wang et al., 1986, Zadina and Kastin, 1986) dell'attività dei circuiti oppiatergici negli animali esposti prenatalmente alla morfina o ad altri agonisti. La discrepanza dei risultati, ancora una volta, può essere spiegata da differenze nelle modalità di esposizione (dosi, durata di occupazione recettoriale, periodo gestazionale in cui gli animali sono esposti) e dal diverso periodo postnatale in cui gli animali vengono testati. Ulteriori meccanismi biochimici che si affiancano a quelli sopra riportati sono rappresentati da alterazioni della sensibilità dei recettori per gli aminoacidi eccitatori (Koyuncuoglu and Aricioglu, 1993) e da modificazioni funzionali di sistemi di trasduzione postrecettoriale (Self and Nestler, 1995).

4. Cocaina
In questi ultimi anni si è verificato un sostanziale aumento del consumo di cocaina in gravidanza ed è parallelamente aumentato l'interesse nello studio delle alterazioni conseguenti all'uso di tale sostanza nel corso della gestazione.
La cocaina è in grado di superare la barriera placentare e si accumula nei tessuti fetali a concentrazioni maggiori di quelle osservate nel plasma materno (Shah et al., 1980).
L'azione vasocostrittrice della cocaina a livello dell'arteria ombelicale può, inoltre, ridurre il flusso ematico con conseguente ipossia fetale che sembra essere uno dei fattori responsabili delle alterazioni nella progenie (Mahalik et al., 1984, Mactutus and Fechter, 1986, Woods et al., 1987).
Da quando apparve la prima segnalazione che descriveva alterazioni comportamentali in neonati esposti in utero a cocaina, un considerevole numero di ricerche ha focalizzato la propria attenzione su tale problema. Purtroppo, a fronte di tanto interesse, ancora oggi molti quesiti rimangono senza risposte precise dinanzi alla domanda fondamentale circa il potenziale della cocaina come teratogeno neurocomportamentale e circa i meccanismi neurobiologici che sottendono la sua azione dannosa sullo sviluppo. Molti lavori clinici indicano che neonati di madri che assumevano cocaina durante la gravidanza presentavano un peso alla nascita inferiore ai controlli, così come ridotta era la loro circonferenza cranica. Queste differenze sono state in parte attribuite ad una più alta incidenza di parti prematuri. La recente utilizzazione di tecniche ecografiche ha consentito interessanti studi, con metodiche non invasive, sul comportamento del feto in condizioni controllo e dopo assunzione di cocaina da parte della madre. Tali ricerche hanno evidenziato che l'uso della cocaina provocava aumento dei movimenti del feto, una maggiore irritabilità e presenza di "scatti", indipendentemente dalla dose assunta e dall'intervallo che si frapponeva tra la sua assunzione e lo studio ecografico (Hepper, 1995, Hume et al., 1989).
Gli studi clinici rivolti a valutare l'incidenza e l'entità dei disturbi neurocomportamentali nei nati da madri che avevano assunto cocaina durante il periodo gestazionale hanno fornito risultati la cui interpretazione per molti aspetti è problematica.
Benché gran parte di queste osservazioni, utilizzando la NBAS (Neonatal Behavioral Assessment Scale) (Brazelton, 1984), abbia evidenziato anomalie del comportamento, tuttavia non vi è accordo sul tipo dei disturbi prodotti dall'esposizione a cocaina. In genere è stata riportata una ridotta capacità di interesse, una diminuita abilità a fornire risposte appropriate agli stimoli, una maggiore irritabilità e una iporeflessia (Frank et al., 1993, Neuspiel and Hamel, 1991). Lo scarso accordo nei risultati potrebbe essere dovuto, come per molte sostanze di abuso, ai seguenti fattori: differenti dosi, modalità e periodi di assunzione, contemporaneo uso di altre sostanze, differenti condizioni socio-economiche e culturali (Richardson and Day, 1991, Coles et al., 1992, Woods et al., 1993). Va, inoltre, sottolineato che una alterata interazione della madre con il neonato può amplificare i disturbi prodotti dalla cocaina.
Osservazioni longitudinali rivolte alla valutazione di possibili disturbi cognitivi nei bambini esposti in utero a cocaina hanno evidenziato significative alterazioni del linguaggio e del QI (Azuma and Chasnoff, 1993, Richardson et al., 1995, van Baar, 1990), disturbi rilevati anche in bambini adottati da famiglie che non facevano uso di droghe, il che escludeva variabili derivate dalle condizioni ambientali e dall'interazione con una madre tossicodipendente (Nulman et al., 1994).
Recenti studi hanno dimostrato che bambini esposti a cocaina nel periodo gestazionale esibivano sottili alterazioni del comportamento: a 3 o a 6 mesi erano più irritabili, tra il 1° e il 2° anno di vita esibivano disturbi dell'attenzione (trascorrendo meno tempo rispetto ai bambini controllo ad esplorare nuovi giocattoli) e tra i 4 e i 5 anni mostravano una maggiore impulsività e una ridotta capacità attentiva soprattutto in situazioni di confronto e di competizione nell'ambito del gruppo e della scuola (Vogel, 1997).
Il dibattito sugli effetti neurocomportamentali è arricchito dai dati forniti da un'ampia letteratura sperimentale rivolta alla valutazione dell'influenza della cocaina sullo sviluppo cerebrale in assenza delle molteplici variabili presenti negli studi clinici. Per quanto anche gli studi animali non abbiano fornito risultati sempre omogenei, tuttavia la gran parte di essi suggerisce che l'esposizione a cocaina in fasi ontogenetiche precoci induce nel roditore alterazioni del comportamento motorio, deficit dell'apprendimento, disturbi della coordinazione, alterazioni dell'"habituation" e delle risposte comportamentali a "challenges" di cocaina (Brouard et al., 1993, Collins and Meyer, 1996, Dackis et al., 1989, Day and Richardson, 1993, Ferrari and Riley, 1994, Frank and Zuckerman, 1993, Giros et al., 1996, Heyser et al., 1992, Heyser et al., 1995, Hyde and Bennett, 1994).
Trova, tuttavia, sempre maggiori supporti sperimentali l'ipotesi che le alterazioni indotte dalla somministrazione prenatale di cocaina siano piuttosto subdole e, quindi, necessitino di metodi sensibili per essere evidenziate. Lungo questa linea di ricerca il nostro gruppo ha dimostrato che la somministrazione materna di dosi di cocaina che non provocano malformazioni né alterazioni neurotossiche manifeste, influenza, nel ratto giovane-adulto, il comportamento esploratorio, la discriminazione tra oggetti familiari e non come pure le risposte comportamentali e neurochimiche a "challenges" di cocaina (Giustino et al., 1996, 1998).
L'alterata discriminazione di un oggetto nuovo rispetto a quello familiare riscontrato nella progenie di ratti esposti a cocaina è in accordo con i dati clinici sopra riportati (minor tempo speso dai bambini esposti a cocaina ad esplorare il nuovo giocattolo) (Vogel, 1997).
D'altra parte, la neofobia riscontrata nel ratto ricorda molto da vicino l'incapacità a modulare le proprie risposte emozionali in bambini esposti a cocaina nel periodo prenatale. La convergenza dei dati della letteratura clinica e delle sperimentazioni animali conferma la validità teorica di questo approccio al problema e la rilevanza dell'utilizzo dei modelli sperimentali per la comprensione di fenomeni complessi. Sfuggendo alle tentazioni di una eccessiva semplificazione e tenendo presente le molteplici azioni operate dalla cocaina sui sistemi aminergici, è possibile sostenere che la ricerca sperimentale identifica nei sistemi dopaminergici uno tra i substrati critici per i suoi effetti sul comportamento e sullo sviluppo del sistema nervoso centrale.
Le evidenze più significative indicano che la cocaina, somministrata cronicamente nell'animale adulto, provoca una sensibilizzazione del sistema dopaminergico a partenza mesencefalica, mentre induce una "down-regulation" quando è somministrata in fasi ontogenetiche precoci (Kalivas and Duffy, 1990).
Ciò suggerisce che l'assunzione di tale sostanza di abuso innesca, nell'ambito delle vie dopaminergiche, processi molecolari specifici in rapporto al particolare periodo di somministrazione.
E' interessante rilevare, infine, che l'esposizione in utero a cocaina riduce la funzionalità dei sistemi di trasduzione del segnale a carico del recettore D1 accoppiato alla proteina G di tipo stimolatorio. Tale alterazione induce una serie di eventi biochimici che possono avere una importante influenza sullo sviluppo e sulla attività dei neuroni dopaminergici in aree cerebrali criticamente coinvolte nella modulazione dei comportamenti influenzati dalla somministrazione prenatale di cocaina (Levitt et al., 1997).

5. Amfetamine e "designer drugs"
Numerosi studi clinico-epidemiologici e sperimentali sono stati rivolti alla caratterizzazione degli effetti avversi prodotti dall'esposizione prenatale ad amfetaminici. I rischi dell'esposizione prenatale vanno dalla morte intrauterina a sottili deficit neurocomportamentali in parte simili a quelli prodotti dalla cocaina. Tali sostanze, inoltre, possono produrre effetti avversi indiretti sul prodotto del concepimento (tossicità materna); è stata, ad esempio, documentata l'insorgenza di eclampsia dopo ingestione di amfetamina in gravidanza.
Studi clinici sulle alterazioni prodotte dall'assunzione di amfetamina e metamfetamina durante la gestazione hanno evidenziato casi di morte intrauterina, malformazioni (mielomeningocele), ritardo di crescita intrauterina, elevato tasso di prematurità alla nascita con alterazione di parametri auxometrici, quali peso corporeo, altezza, circonferenza cranica (Eriksson et al., 1978, Oro and Dixon, 1987; Dixon, 1989; Bost et al., 1989). Durante il primo anno di vita sono state osservate iponutrizione, scarsa vivacità e apatia; talvolta, le alterazioni compaiono più tardivamente e sono caratterizzate da aprassia oculomotoria, distonia parkinsoniana, tremore intenzionale, emiparesi (Dixon, 1989). E' noto, inoltre, che l'assunzione di amfetamina e metamfetamina in gravidanza può indurre una sindrome di astinenza neonatale caratterizzata da disturbi del sonno, tremori, tachipnea (Eriksson et al., 1978, Dixon, 1989).
Recentemente, i risultati di uno studio condotto su 65 bambini nati da madri che assumevano amfetamina durante la gravidanza e seguiti fino all'età di 10 e 14 anni hanno evidenziato alterazioni ponderali e un rendimento scolastico inferiore alla norma (Cernerud et al., 1996).
Anche per le amfetamine l'incidenza e la gravità degli effetti sulla prole dipendono dai seguenti fattori: dose, durata e periodo di esposizione, concomitante assunzione di altre sostanze psicoattive (Acuff Smith et al., 1996).
Per quanto riguarda la dose ed il periodo di esposizione, un esame della letteratura suggerisce che l'assunzione di alte dosi di amfetamina in periodo organogenetico può produrre malformazioni, mentre l'assunzione di basse dosi di amfetamina e metamfetamina produce solitamente alterazioni funzionali (neurochimiche e comportamentali) di durata variabile in rapporto al periodo di esposizione (Buelke-Sam, 1986). I principali effetti neurocomportamentali conseguenti all'esposizione prenatale ad amfetamina ed a metamfetamina sono rappresentati, nel ratto, da risposte abnormi a stimoli aversivi e iperattività motoria associata ad una ridotta "habituation" (Middaugh, 1989).
Le alterazioni neurochimiche osservate nella progenie in seguito ad esposizione prenatale ad amfetamina sono caratterizzate da un aumento della sintesi e del turnover di dopamina e noradrenalina con riduzione del numero dei rispettivi recettori. L'esposizione prenatale a d-amfetamina produce, inoltre, una riduzione dei livelli di serotonina a livello della corteccia prefrontale del ratto. Tali modificazioni neurochimiche si associano ad alterazioni della morfometria e del numero dei neuroni (Tavares et al., 1996).
Nonostante siano carenti gli studi sistematici finalizzati alla caratterizzazione dei periodi di maggiore suscettibilità, il periodo di esposizione all'amfetamina sembra essere critico anche per le possibili interferenze di tale sostanza con il sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.
Nel ratto, l'esposizione a tale sostanza di abuso in particolari periodi gestazionali può aumentare i livelli plasmatici di ACTH nel feto con ipertrofia della corticale del surrene ed alterazioni della secrezione di corticosterone (Middaugh, 1989).
Nonostante siano ancora scarsi gli studi finalizzati alla caratterizzazione degli effetti prodotti dai cosiddetti "designer drugs" sull'organismo in via di sviluppo, alcune ricerche hanno dimostrato che l'esposizione dell'embrione di pollo a MDMA (metilendiossimetamfetamina, "ecstasy") produce alterazioni motorie, modificazioni della vocalizzazione, tremori, alterazioni posturali e perdita del riflesso di raddrizzamento (Bronson et al., 1994).
E' stato, infine, dimostrato che l'esposizione a MDMA durante il periodo postnatale induce, nel ratto, deficit nel test di apprendimento spaziale (labirinto di Cincinnati) e una ridotta capacità di orientamento spaziale nel labirinto acquatico di Morris (Vorhees, 1997).

6. Cannabis
La marijuana e l'hashish, le preparazioni più note della Cannabis sativa, sono sostanze di uso ricreazionale largamente abusate dalle donne in gravidanza nei paesi occidentali. Una recente osservazione ha confermato che almeno il 18% delle donne in età fertile (considerata generalmente quella compresa tra i 15 e i 44 anni) dichiarava di aver fatto uso di derivati della cannabis nel mese precedente all'indagine.
Purtroppo non sono numerosi gli studi epidemiologici e clinici sugli effetti dell' esposizione prenatale a derivati della cannabis e, pertanto, la paucità dei dati non consente di trarre conclusioni definitive. La scarsità del numero delle indagini deriva, molto verosimilmente, anche dalla convinzione, largamente condivisa, che considera i prodotti della canapa sostanze caratterizzate da una trascurabile tossicità (Wenger et al., 1992). Tuttavia, l'osservazione che tali sostanze sono in grado di attraversare sia la barriera placentare che di riversarsi nel latte suggerisce l'ipotesi che, nel periodo in cui è in corso il processo di maturazione morfo-funzionale della barriera ematoencefalica, abbiano la possibilità di accumularsi in quantità significative in aree critiche del sistema nervoso centrale, interferendo con i processi dello sviluppo neurologico e psichico (Arenander and de Vellis, 1989, Mirmiran and Swaab, 1987). I dati attualmente disponibili evidenziano l'esistenza di una diretta correlazione tra entità del consumo di derivati della cannabis in gravidanza e l'incidenza di alterazioni neurocomportamentali nel bambino, mentre negano l'esistenza di una maggiore mortalità nei primi due anni di vita, come suggerito da precedenti osservazioni epidemiologiche (Fried and Watkinson, 1990, Fried, 1994). Mentre alla nascita possono essere presenti tremori ed una ridotta capacità a tollerare gli stimoli visivi, è con il procedere della crescita che meglio si delineano i disturbi neurocomportamentali. A 3 anni di vita sono stati evidenziati ritardi dello sviluppo del linguaggio e disturbi del pattern del sonno, mentre a 4 anni sono state descritte le seguenti alterazioni: ridotta capacità in test di percezione visiva, disturbi della memoria e dell'attenzione, ridotta comprensione del linguaggio, inabilità ad articolare un appropriato numero di risposte tese al raggiungimento di obiettivi semplici, alterazioni neuropsicologiche che esprimono incapacità di integrazione e suggeriscono disfunzioni nell'attività della corteccia prefrontale (Day et al., 1994).
Le indagini condotte in animali da esperimento (roditori) suggeriscono che l'esposizione in utero a cannabinoidi induce sottili modificazioni neurocomportamentali che possono talvolta essere evidenziate da "challenges" farmacologiche ed ambientali. Gli animali mostrano alterazioni dell'ontogenesi dell'attività locomotoria spontanea e del comportamento esplorativo, disturbi anche permanenti nelle risposte comportamentali in presenza di situazioni nuove nonché anomalie nelle interazioni sociali, nell'orientamento e nel comportamento sessuale. Alcuni di questi disturbi risultano criticamente dipendenti dalla dose e dal sesso dell'animale (Navarro et al., 1995). Recenti studi (Mereu et al., 2003) hanno, inoltre, contribuito a definire il meccanismo responsabile di alterazioni cognitive prodotte nella progenie dall’esposizione prenatale a cannabinoidi. In tali studi sono stati analizzati gli effetti sulla funzione cognitiva della progenie di ratte esposte durante la gravidanza ad un agonista dei recettori cannabinoidi CB1(WIN 55,212– 2) a dosi (0.5 mg/Kg dal 5° al 20° giorno di gestazione) che non producono malformazioni e/o una sintomatologia neurotossica manifesta. I risultati hanno messo in evidenza che la somministrazione di WIN 55,212-2 (WIN) causa iperattività motoria nelle prime fasi di vita postnatale ed induce alterazioni a lungo termine delle capacità di ritenzione di un programma di evitamento passivo. Le alterazioni della memoria, non attribuibili a fattori di natura non associativa, sono correlate a modificazioni della long term potentiation (LTP) e del rilascio di glutammato nell’ippocampo. In particolare, studi elettrofisiologici hanno evidenziato, nella progenie di ratte trattate con WIN durante la gestazione, una significativa riduzione della fase di mantenimento della LTP in assenza di modificazioni dell’eccitabilità sinaptica basale e dell’induzione della LTP. Studi neurochimici in vitro e in vivo hanno, inoltre, dimostrato che il trattamento prenatale con WIN produce una significativa riduzione del rilascio basale e stimolato (K+) di glutammato nell’ippocampo di ratti di 1, 40 e 90 giorni di vita. Questi risultati suggeriscono che il ridotto rilascio di glutammato potrebbe essere responsabile delle alterazioni della LTP che a loro volta rappresenterebbero il substrato neuronale del deficit delle funzioni mnesiche causato dalla somministrazione di WIN durante la vita prenatale.

7. Caffeina e nicotina
Numerosi studi sperimentali hanno dimostrato effetti teratogeni e disturbi neurocomportamentali in animali esposti in utero alla caffeina. Sulla base di queste evidenze precliniche la FDA, nel 1980, intese richiamare l'attenzione sui potenziali effetti dannosi dell'uso in gravidanza di tale sostanza, il cui consumo è ampiamente accettato nella nostra cultura, e ne consigliò una drastica riduzione o addirittura l'astensione nelle gravide.
Le indagini precliniche hanno dimostrato che anche moderate quantità di caffeina hanno marcate conseguenze sul prodotto del concepimento. La caffeina attraversa la barriera placentare e quella ematoencefalica, può così accumularsi in aree specifiche dell'encefalo in periodi critici del processo ontogenetico, provocando alterazioni morfofunzionali a carico del sistema nervoso centrale. La caffeina, accanto a malformazioni craniofacciali (soprattutto labiopalatali), può indurre riduzione dello sviluppo della massa cerebrale (Tanaka et al., 1984, 1987, Yazdani et al., 1988), un decremento delle concentrazioni di DNA, RNA e proteine nel cervello, una riduzione dei livelli dei neurotrasmettitori aminergici, dei loro recettori, dei nucleotidi ciclici (Concannonn et al., 1983, Enslen et al., 1980, Tanaka and Nakazawa, 1990, Yokogoshi et al., 1987) e dei recettori adenosinici, soprattutto nella corteccia, nell'ippocampo e nel cervelletto (Marangos et al., 1984, Guillet and Kellogg, 1991). Questa varietà di effetti biochimici sembrerebbe mediare alcuni disturbi neurocomportamentali osservati nella progenie di madri trattate con caffeina in gravidanza. A tale riguardo, in ratti di 35-45 giorni di vita, dosi relativamente elevate di caffeina causano un aumento dell'attività locomotoria (Butcher et al., 1984, Groisser et al., 1982, Holloway, 1982, Holloway and Thor, 1983, Hughes and Beveridge, 1986, 1990, Peruzzi et al., 1985, Sobotka et al., 1979) associato ad un incremento della reattività emozionale espresso da aumento della defecazione, della latenza ad entrare in un ambiente avvertito come ostile, ed una riduzione della latenza nei tests di evitamento passivo. A sei mesi, al contrario, si assiste ad un declino dell'attività locomotoria rispetto ai controlli, anch'esso associato ad una aumentata reattività emozionale (Hughes and Beveridge, 1986, 1987, 1990).
Inoltre, ratti esposti in utero alla caffeina esibiscono una ridotta capacità di apprendimento, una minore attività esplorativa nei confronti di oggetti nuovi e un ridotto "grooming" (Nehlig and Debry, 1994). A fronte di una così ricca letteratura preclinica, gli studi clinico-epidemiologici sono troppo scarsi per consentire conclusioni definitive. Tuttavia alcuni studi epidemiologici suggeriscono che un moderato consumo di caffeina in gravidanza non genera alterazioni della crescita né ritardi psicomotori in bambini osservati ad 8 mesi di vita (Barr et al., 1984, Streissguth et al., 1980); così anche il consumo di circa tre tazze di caffè, pur provocando significativi tassi di metilxantine circolanti, non sembra indurre alcuna modificazione delle condizioni di salute del neonato espresse dall'indice di Apgar (Dumas et al., 1982, Van't Hoff, 1982). Solo alti tassi di caffeina salivare si accompagnano ad uno stato di aumentata reattività (Emory et al., 1988). Uno studio longitudinale condotto su una larga popolazione di gravide (Nakamoto et al., 1989) ha confermato che l'esposizione prenatale a modeste quantità di caffeina non influenza la reattività e i tests di "arousal" nel neonato di 1 giorno di vita, non modifica il riflesso di succhiamento a 2 giorni, non altera il QI, le abilità motorie e la capacità cognitive a 4 e a 7 anni, rispettivamente (Barr and Streissguth, 1991).
Una così marcata disomogeneità tra i dati della letteratura sperimentale e i risultati delle osservazioni epidemiologiche non trova ancora spiegazioni convincenti.
Comunque, anche se a tutt'oggi mancano prove cliniche definitive di un sicuro effetto della caffeina consumata in gravidanza, l'evidenza che essa è in grado di potenziare in maniera significativa le alterazioni neurocomportamentali indotte da altre sostanze psicoattive, suggerisce di far proprie le indicazioni formulate dalla FDA (Dews et al., 1984, Sobotka et al., 1979).
Gli effetti avversi del fumo di sigaretta in gravidanza sono stati chiaramente documentati da numerosi studi clinico-epidemiologici e sperimentali.
I principali effetti riscontrati nella progenie di donne fumatrici sono rappresentati da un ridotto peso alla nascita, un'aumentata suscettibilità alle infezioni, una maggiore incidenza di mortalità perinatale (Butler et al., 1972, Meyer et al., 1976, Meyer and Tonascia, 1977). I risultati di studi longitudinali condotti nella progenie di madri fumatrici hanno, inoltre, dimostrato una significativa alterazione delle funzioni cognitive nella prima infanzia (Gusella and Fried, 1984, Fried and Watkinson, 1988, 1990).
Il fumo di tabacco contiene oltre duemila prodotti chimici; tra questi la nicotina e il monossido di carbonio sono stati quelli più ampiamente studiati. In armonia con gli studi clinici, i risultati di studi sperimentali condotti in varie specie di roditore hanno dimostrato che la somministrazione di nicotina in gravidanza induce nella progenie riduzione di peso alla nascita e deficit di apprendimento (Mactutus, 1989). Sono state, inoltre, riscontrate alterazioni del DNA, dell'RNA e del contenuto proteico soprattutto a livello del cervelletto. Infine, la somministrazione di nicotina durante la gestazione altera i livelli di testosterone nel feto ed è responsabile di effetti demascolinizzanti.
Nostre recenti ricerche hanno evidenziato che l'esposizione a monossido di carbonio in fasi ontogenetiche precoci produce nel ratto deficit cognitivi irreversibili associati ad alterazioni della LTP, anomalie della funzione riproduttiva, alterazioni reversibili del sistema immunitario, alterazioni della sfingomielina a livello del nervo sciatico e alterazioni elettrofisiologiche nei miociti ventricolari (Cagiano et al., 1998, Giustino et al., 1993, 1994, Carratù et al., 2000, Mereu et al., 2000, Sartiani et al., 2004). Quest’ultimo risultato potrebbe in parte spiegare l’eziopatogenesi di aritmie infantili e della morte improvvisa neonatale. L’associazione causale tra morte improvvisa neonatale e fumo di sigarette in gravidanza è stata, infatti, ipotizzata in alcuni studi (Mitchell et al., 1993; Schoendorf and Kiely, 1992).

8. Conclusioni
Dall'analisi dei dati forniti dalla letteratura sperimentale e clinica si evince chiaramente che lo studio degli effetti prodotti dall'esposizione prenatale a sostanze di abuso non si limita alla valutazione delle possibili alterazioni strutturali presenti alla nascita, ma si estende anche alla caratterizzazione dei disturbi funzionali (anomalie comportamentali), talvolta subdoli, che possono manifestarsi in epoche successive dello sviluppo.
La dimostrazione dell'esistenza di cosiddetti "agenti teratogeni comportamentali" ha stimolato l'Organizzazione Mondiale della Sanità ed altri autorevoli Enti come la Food and Drug Administration, l' U.S. Environmental Protection Agency ed il National Institute for Occupational Health a promuovere programmi di ricerche rivolte allo sviluppo, alla standardizzazione e alla validazione di tests di Teratogenesi e Neurotossicità Comportamentale.
Considerato, quindi, l'interesse di una analisi degli effetti di esposizioni a sostanze di abuso e, più in generale, a farmaci psicotropi in corso di sviluppo (Cuomo 1987), da diversi anni vari gruppi di ricerca stanno tentando di mettere a punto modelli animali di riferimento finalizzati a una serie di obiettivi.
Il primo obiettivo è quello di valutare gli eventuali deficit ontogenetici prodotti da trattamenti in corso di gravidanza e, in particolare, quelli comportamentali la cui importanza è potenzialmente tanto maggiore quanto minore è il potere teratogeno a livello somatico. Il perseguimento di tale obiettivo comporta l'adozione di metodologie rigorose: esposizione in periodi ben definiti dello sviluppo prenatale; adozione crociata, per distinguere tra il danno prodotto dalla esposizione prenatale da quello che può derivare da anomalie nutrizionali e/ o comportamentali delle madri nel periodo postnatale; controlli stringenti tra soggetti in sviluppo con gradi controllati di omogeneità (genotipo) e di cura materna; scelta accurata dei test.
Il secondo obiettivo è quello di mettere a punto degli indicatori utili al successivo studio sia di eventuali patologie umane a carattere teratologico-comportamentale (alterazioni dei tempi di sviluppo neuropsichico, specifiche anomalie nello sviluppo cognitivo) che di possibili deficit neurocomportamentali lievi. E' soprattutto su tali patologie borderline - che potrebbero consistere solo di un aumento di frequenza di fenomeni già di per sé comuni, come i problemi di integrazione sociale precoce del bambino, i deficit attenzionali, le difficoltà con il sistema scolare standard - che mancano indicazioni valide. Queste appaiono necessarie per la messa a punto di un quadro sintomatologico-diagnostico di riferimento da utilizzare in studi mirati su soggetti esposti a farmaci neuroattivi e sostanze di abuso nel corso della vita intrauterina e/o durante la prima fase della vita postnatale.
Il terzo obiettivo, collegato al precedente, è quello di contribuire alla identificazione di parametri utili a un monitoraggio di carattere epidemiologico di eventuali sindromi di deficit neurocomportamentale ascrivibili a esposizioni prenatali e/o postnatali, monitoraggio che può anche fornire indicazioni sulle strategie di trattamento atte a minimizzare i danni al sistema nervoso centrale.
Prima di concludere, può essere utile sottolineare che un discreto numero di evidenze sperimentali suggerisce che l'utilizzazione di alcune sostanze di abuso può essere di danno alla progenie anche quando ad abusarne è il padre nel periodo del concepimento o in quelli che immediatamente lo precedono.
Questo fenomeno era stato colto già nell'antichità se le leggi a Sparta e a Cartagine facevano divieto di consumare alcool ai giovani maschi che intendevano procreare. Gellio aveva potuto sostenere che da un padre bevitore era difficile che nascesse un figlio senza problemi comportamentali (Warner and Rosett, 1975).
Fino ad un passato abbastanza recente il mondo scientifico, in maniera non dissimile dalla cultura corrente, aveva prestato attenzione unicamente al ruolo materno sulla salute del feto e del neonato, ritenendo non rilevante quello maschile o limitandolo alla sola fertilità, per cui gli studi avevano essenzialmente analizzato l'effetto di molte sostanze sulla capacità fecondante del seme maschile, valutando, quindi, il successo del concepimento piuttosto che la normalità del prodotto.
Recenti ricerche precliniche suggeriscono che l'assunzione paterna di alcool e oppiati può indurre alterazioni neurocomportamentali nella progenie. Anche in questi studi l'utilità del modello animale deriva dalla possibilità di ottenere risultati da un approccio integrato che consente di discriminare fattori genetici da quelli non genetici nei casi di anomalie di origine paterna.
In conclusione è utile sottolineare che la finalità principale di questo articolo non è stata quella di fornire una descrizione più o meno esaustiva dei dati della letteratura sull'argomento, quanto quella di offrire un contributo affinché tali conoscenze superino i limiti dei laboratori di ricerca per diventare patrimonio di quanti, operando con tossicodipendenti in età fertile o con bambini esposti in utero e/o durante l'allattamento a sostanze di abuso, possano attivarsi per prevenirne o limitarne gli effetti dannosi.

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