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Allattamento e sostanze d'abuso

Manuela Graziani e Francesca Pisetzky
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I"

Indice

1. Introduzione
2. Valutazione del rischio per sostanze che subiscono escrezione nel latte materno
3. Sostanze d'abuso che richiedono un'attenta valutazione del rischio
4. Conclusioni
5. Bibliografia

1. Introduzione

L'allattamento al seno è considerata la modalità nutrizionale ottimale per lo sviluppo fisico e psichico del neonato, poiché, in assenza di controindicazioni, esita in una riduzione, non solo della mortalità infantile^(1,2), ma anche della morbidità da malattie infettive.
Sono presenti casi in cui tale assunto non risulta più valido ed anzi il latte materno può divenire veicolo di esposizione a virus (i.e. citomegalovirus, Epstein-Barr, HIV), a xenobiotici assunti dalla madre, come ad es. farmaci o sostanze d'abuso⁽³⁾. Scopo di questo articolo è di esaminare il caso particolare nel quale la madre in allattamento abusi di sostanze psicotrope o sia in trattamento con farmaci di sostituzione. Questa condizione non costituisce necessariamente controindicazione all'allattamento. Qualsiasi limitazione all'allattamento al seno deve infatti passare attraverso una ponderata valutazione del rapporto rischio/beneficio che si fondi su considerazioni sia di ordine farmacocinetico che farmacoterapeutico.

2. Valutazione del rischio per sostanze che subiscono escrezione nel latte materno

L'analisi del rischio derivante dall'esposizione a sostanze escrete nel latte deve porre al centro della questione due fondamentali quesiti: 1) in quale concentrazione la sostanza in esame è escreta nel latte ? 2) qual è il rischio di effetti avversi a quel livello di concentrazione?⁽⁴⁾
La quota percentuale di una sostanza che viene escreta nel latte materno dipende da alcuni parametri farmacocinetici relativi alla sostanza stessa, come il legame con le proteine plasmatiche, il grado di ionizzazione e di liposolubilità ed il peso molecolare. Inoltre, il meccanismo di escrezione della sostanza nel latte può avvenire per diffusione passiva o mediata da carrier⁽⁵⁾ .
Il rapporto fra concentrazione nel latte e concentrazione nel plasma materno relativo alla sostanza in esame è chiamato rapporto di concentrazione latte/plasma (milk to plasma drug-concentration ratio): detto rapporto varia nel tempo e quindi deve essere preso in considerazione come una media nel tempo. Se il rapporto è derivato da un singolo dato, la sua utilità è limitata in quanto questo può deviare in modo significativo dalla media⁽⁶⁾ . Il rapporto può comunque essere calcolato da un'equazione che prenda in considerazione le caratteristiche fisiche e chimiche della sostanza in esame (legame con le proteine plasmatiche, liposolubilità, grado di ionizzazione)⁽⁷⁾. La maggior parte delle sostanze possiedono un rapporto di concentrazione latte/plasma uguale o minore di uno, mentre circa il 25% mostra rapporti maggiori di uno (che indica un processo di accumulo della sostanza nel latte)⁽⁴⁾.
Comunque il solo rapporto latte/plasma, sebbene indicativo del livello di esposizione del lattante alla sostanza in esame, non rappresenta di per sé un dato sufficiente per una completa valutazione clinica: se ad esempio la quantità di sostanza che viene ingerita dal bambino nell'unità di tempo è più bassa di quella necessaria per avere un effetto (terapeutico o tossico), il livello di esposizione può essere considerato basso o nullo, a dispetto del valore assoluto esibito dal rapporto latte/plasma.

Determinazione del livello di esposizione
Se sono note la concentrazione della sostanza nel latte materno e le sue variazioni nel tempo, nonché la quantità di latte che viene ingerita (i.e. 150 ml/Kg di peso corporeo/die) è ovviamente possibile stimare la dose di sostanza che il lattante assumerà. La dose stimata viene comparata con la dose terapeutica ed espressa quindi in termini di indice di esposizione. Questo è direttamente proporzionale al rapporto di concentrazione latte/plasma e inversamente proporzionale alla clearance della sostanza nel lattante⁽⁴⁾.
L'indice di esposizione è indicativo della quantità di sostanza che, presente nel latte materno, il lattante ingerisce, ed è espressa come quota percentuale della dose considerata terapeutica (o equivalente) per il lattante stesso. Sostanze con valori di clearance bassi risulteranno in alti livelli di esposizione, mentre, in presenza di una clearance elevata, anche un alto rapporto di concentrazione latte/plasma potrebbe non determinare un livello di esposizione significativo. Quindi il valore della clearance della sostanza nel lattante è più importante nel determinare il livello di esposizione rispetto al rapporto di concentrazione latte/plasma.
E' infine da osservare che per numerosi xenobiotici non sono note le dosi alle quali non è osservabile alcun effetto farmacologico. E' stato quindi arbitrariamente definita come "dose priva di effetti" (safe) quella corrispondente al 10% della dose terapeutica, ovviamente sempre considerata nel lattante⁽⁸⁾: se quindi la dose assunta con il latte materno è minore del 10% rispetto alla dose terapeutica, o se l'indice di esposizione è minore del 10%, il livello di esposizione con il latte materno relativo a quella sostanza è considerato clinicamente ininfluente.

3. Sostanze d'abuso che richiedono un'attenta valutazione del rischio
Il Committee on Drugs of the American Academy of Pediatrics⁽⁹⁾, sulla base dei dati presenti in letteratura, ha formulato delle linee guida per i medici di base circa i rischi attribuibili ad eventuali terapie farmacologiche durante l'allattamento.
Ad oggi esistono pochi dati in letteratura circa una possibile relazione tra l'assunzione di sostanze d'abuso durante l'allattamento ed eventuale rischio di esposizione nel neonato. La maggior parte dei dati a disposizione riguardano il metadone, farmaco la cui modalità di prescrizione ed assunzione rende più facile l'acquisizione e la quantificazione dei dati stessi.

Metadone
Il metadone, succedaneo sintetico della morfina, è ampiamente impiegato nei piani di divezzamento dei tossicodipendenti da eroina. Una percentuale non irrilevante di tossicodipendenti in terapia metadonica è costituita da donne in fase di allattamento.
Da un primo studio⁽¹⁰⁾ condotto su dieci donne che assumevano metadone in dosi varianti da 10 a 80 mg/die, è risultato che la concentrazione media di metadone nel latte era di 0.27 mg/ml (0.05-0.57). Se la concentrazione di metadone nel latte materno corrispondeva al valore superiore di tale intervallo, il neonato riceveva una dose pari a 0.09 mg/kg/die, comparabile all'assunzione nell'adulto di una dose compresa fra 2.5 e 15 mg/die, pertanto dotata di effetto analgesico. In un studio più recente⁽¹¹⁾ condotto su 11 donne che ricevevano metadone in dosi varianti da 20 a 80 mg/die, la concentrazione media assunta dal neonato veniva stimata attorno a solo 0.02 mg/kg/die, dose insufficiente ad impedire l'insorgere di sintomi astinenziali. Sette neonati mostrarono infatti una chiara sindrome d'astinenza, evidenziando quindi che la quantità di oppiaceo ingerita con il latte materno era insufficiente a evitare l'insorgenza dei sintomi stessi.
In letteratura risulta segnalato un caso di decesso di un neonato di 5 settimane, la cui madre assumeva una dose comunque imprecisata di metadone; i livelli plasmatici di metadone rinvenuti all'esame autoptico furono di 0.4 mg/ml; difficile quindi stabilire una diretta correlazione tra morte ed esposizione al metadone, stante la presenza di fattori concomitanti, quali lo stato di malnutrizione ed il basso peso del neonato⁽¹⁰⁾.
Sulla base dei dati esposti, gli autori dei suddetti studi concordano nell'affermare che basse dosi di metadone (20 mg/die) assunte dalla madre non causano un rischio apprezzabile per il neonato allattato al seno; i medesimi autori asseriscono un'assenza di rischio per dosi sino ad 80 mg/die^(10,11).
L'indicazione terapeutica che si potrebbe evincere dalle osservazioni esposte è di non diminuire la dose giornaliera di metadone e di non scoraggiare l'allattamento al seno anche in pazienti che assumono dosi ritenute elevate di metadone. Oltre ad essere in linea con la tendenza generale degli ultimi anni nell'utilizzare dosi più alte di metadone^(12,13), questa indicazione trova un razionale nell'evitare o quantomeno attenuare un'eventuale crisi d'astinenza nel neonato. La necessità di non diminuire o addirittura incrementare la dose di metadone durante l'allattamento è supportata dall'osservazione che il 60-90% di nati da madri in terapia metadonica sviluppa una sindrome astinenziale, la cui severità risulta correlata al dosaggio assunto dalla madre⁽¹⁴⁾. Inoltre è stato osservato che la brusca interruzione dell'allattamento in madri che assumevano alti dosaggi di metadone (70-130 mg/die) ha causato l'insorgenza di sintomatologia astinenziale⁽¹⁵⁾.
Sulla base dei dati esposti e qui di seguito riassunti:
a) il metadone passa in minima quantità nel latte materno - inferiore alla concentrazione di esposizione fetale- e raggiunge concentrazioni spesso insufficienti a bloccare la sindrome astinenziale nel neonato;
b) non sono stati dimostrati rischi evidenti per il neonato in seguito all'esposizione materna al metadone - anche ad alti dosaggi;
è possibile concludere che la linea guida prevalente da seguire nelle donne che hanno assunto metadone durante la gravidanza è di:
non scoraggiare l'allattamento al seno e tantomeno l'interruzione della terapia sostitutiva. Ciò risulta valido in particolar modo per quelle donne che durante la gravidanza assumevano alti dosaggi di metadone, per le quali esiste l'indicazione a interrompere molto gradualmente l'allattamento, onde prevenire l'insorgenza di sindrome astinenziale nel lattante.

Buprenorfina
Il diffondersi dell'impiego della buprenorfina come farmaco di sostituzione in alternativa al metadone pone il problema dei suoi effetti perinatali anche in relazione al suo possibile passaggio al neonato attraverso il latte materno. Interessanti indicazioni al riguardo sono stati forniti da un recente studio osservazionale⁽¹⁶⁾ condotto durante le ultime 15-16 settimane di gravidanza su tre donne in trattamento con 8-12 mg di buprenorfina sublinguale e, successivamente, sui relativi neonati nelle 120 ore successive al parto. Nella madre che ha allattato al seno le concentrazioni di buprenorfina nel latte erano 520 e 720 ng/l nei giorni 3 e 6 a fronte di rispettive concentrazioni plasmatiche di 520 e 642 ng/l. Ciò indica un rapporto latte/plasma tendente ad 1. E' interessante tuttavia notare che, malgrado l'apparente esposizione a così alte concentrazioni di buprenorfina, il neonato mostrava sintomi astinenziali che peraltro non richiesero interventi farmaco-terapeutici. A tal proposito gli autori dello studio rammentano la bassissima biodisponibilità orale della buprenorfina, dovuta alla elevata estrazione di primo passaggio del farmaco. Ciò evidentemente porrebbe la buprenorfina in una condizione di maggiore sicurezza rispetto al metadone.

Cannabinoidi
Scarsissimi sono i dati in letteratura circa la dimostrazione di un possibile rischio nel neonato in seguito ad esposizione materna al fumo di cannabis durante l'allattamento al seno. Tuttavia come riportato dal Nursing Mother' Breast-feeding Counsellors⁽¹⁷⁾, questa sostanza, come l'alcol e la cocaina, oltre a passare nel latte materno è in grado di modificare produzione, quantità, composizione ed escrezione del latte, causando pertanto eventi avversi nel neonato.
Unica evidenza in merito riportata in letteratura è che l'esposizione alla cannabis durante l'allattamento potrebbe causare un rallentamento dello sviluppo motorio del neonato^(17,18).

Cocaina
Mentre sono ben documentati gli effetti tossici derivanti dall'esposizione prenatale alla cocaina sul prodotto del concepimento, riguardo l'esposizione a tale sostanza durante l'allattamento e circa i rischi che puo' comportare per il neonato è a nostra conoscenza solo la segnalazione di un caso di intossicazione acuta in un neonato di due settimane. Dopo l'esposizione al latte materno, il neonato presentava il seguente quadro sintomatologico: tremori, agitazione motoria, diarrea e vomito⁽¹⁹⁾.

Etanolo
A digiuno una dose di 0.3 g/kg (un bicchiere di vino) di alcol corrisponde ad un volume di distribuzione di 0.6 l/kg che, in una donna adulta, esita in una concentrazione plasmatica massima di 50 mg/dl che persiste per un breve periodo dopo l'assunzione⁽²⁰⁾. Le variazioni di concentrazione dell'etanolo nel latte dopo 30 minuti, 1 e 2 ore dall'ingestione rispecchiano quelle della concentrazione ematica. Infatti, il rapporto tra concentrazione nel latte e concentrazione ematica dell'alcol è molto vicina all'unità⁽²¹⁾. Le concentrazioni plasmatiche di alcol raggiunte nel neonato possono essere stimate dalla dose di etanolo ingerita con il latte, che varia da 1.6 a 9.9 mg/kg. Visto che il totale dell'acqua corporea del neonato corrisponde al 70% del peso corporeo ed il contenuto in acqua del sangue è dell'85%, il volume di distribuzione dell'alcol sarà di circa 0.82 l/kg. Quindi, la concentrazione ematica massima di etanolo sarà compresa tra 1.95 e 12.1 mg/l, se l'intera dose di alcol fosse assorbita e distribuita immediatamente dopo l'ingestione. Queste concentrazioni sono estremamente basse e sotto i limiti dei tests quantitativi di laboratorio ed i loro effetti farmacologici sul neonato dovrebbero essere minimi od assenti⁽²²⁾. Inoltre, il latte ritarda l'assorbimento dell'alcol nello stomaco e le sue concentrazioni ematiche saranno ancora inferiori. Parte della dose, infine, è metabolizzata nello stomaco dall'alcoldeidrogenasi. Tuttavia, durante il primo anno di vita l'attività dell'alcoldeidrogenasi epatica è del 50% inferiore a quella dell'adulto⁽²³⁾.
Malgrado queste rassicuranti premesse farmacocinetiche, i dati osservazionali dimostrano che l'esposizione all'alcol attraverso il latte materno può compromettere lo sviluppo neurologico del neonato. In particolare è stato dimostrato⁽²⁴⁾ che il punteggio dell'indice di sviluppo psicomotorio era inferiore nei neonati esposti ad alcol durante l'allattamento rispetto a quelli non esposti a tale sostanza ed è stata evidenziata una correlazione positiva tra dose di etanolo assunta dalla madre e risposta (riduzione dell'indice psicomotorio) nel neonato.
Un altro studio ha mostrato che l'assunzione di una bevanda alcolica (ad es, un bicchiere di vino) da parte della madre un'ora prima di allattare riduceva di più del 40% il sonno "attivo" in due neonati su 13⁽²⁵⁾. Inoltre, è dimostrato che l'ingestione di una quantità di etanolo maggiore di 1 g/kg un'ora prima di allattare riduce significativamente il riflesso di escrezione del latte⁽²⁶⁾. Il consumo di una birra (0.3 g/kg di etanolo) riduce l'apporto di latte nel neonato di circa il 20%27. E' infine importante sottolineare che il metabolismo dell'alcol segue una cinetica di ordine zero (già a partire da concentrazioni plasmatiche superiori a 10 mg/100 ml) e sono pertanto necessarie almeno due ore perchè un singolo drink venga eliminato.
In conclusione le donne non dovrebbero assumere alcolici durante l'allattamento al seno.
Nel caso di soggetti con problemi di etilismo, risulta auspicabile, per un intervallo di allattamento di circa 2-3 ore, un consumo non superiore a un drink^(nota) per intervallo.

Nicotina
Da uno studio effettuato su 34 donne fumatrici è stato evidenziato che la concentrazione di nicotina nel latte valutata nelle 24 ore, pur essendo mediamente proporzionale al numero di sigarette fumate, risente di una ampia variabilità inter- ed intra-individuale⁽²⁸⁾. In particolare il momento della giornata in cui si fuma, il numero di sigarette fumate prima dell'allattamento ed il tempo intercorso fra l'ultima sigaretta e l'allattamento stesso, appaiono i fattori che spiegano l'ampia variabilità del livello di esposizione del lattante osservata⁽²⁸⁾.
Sulla base dei dati disponibili sulla concentrazione di nicotina nel latte entro 30 minuti dal fumo di sigaretta, Dahlstrom et al. hanno stimato che il neonato per ogni assunzione di latte riceve una dose di nicotina di 1mg/kg, quantità equivalente al 2% di quanto presente in una gomma alla nicotina assunta dall'adulto (30-60 mg/kg per dose)⁽²⁹⁾. Sebbene questo quantitativo sembri minimo, sono storicamente riportati casi di tossicità indotta dalla nicotina in neonati durante l'allattamento⁽³⁰⁾. Inoltre, il consumo di sigarette durante l'allattamento risulta associato ad una riduzione del volume di latte ed a un precoce svezzamento⁽³¹⁾.
A dispetto di un'apparente limitata esposizione del neonato alla nicotina, le donne in allattamento dovrebbero essere scoraggiate dal fumare, a causa dei ben noti effetti avversi del fumo passivo sullo stato di salute del neonato (i.e. asma, sindrome da morte improvvisa).
In uno studio condotto su 507 neonati di madri che fumavano durante l'allattamento, è stato evidenziato un aumento significativo della concentrazione urinaria di conitina nelle prime due settimane di vita. Tali livelli erano 5 volte maggiori nei neonati di donne che fumavano mentre allattavano rispetto a quelli le cui madri fumavano ma non durante l'atto dell'allattare⁽³²⁾. Ciò dà ad intendere che il fumo passivo apparentemente non avrebbe un'incidenza negativa significativa sul neonato. Tuttavia, anche l'esposizione al fumo passivo sembrerebbe essere imputabile di eventi avversi nel neonato: l'escrezione urinaria di nicotina in neonati di madri fumatrici ma non allattati al seno, è più elevata di quella riscontrata negli adulti esposti a fumo passivo⁽³³⁾.
In un altro studio sono stati misurati alcuni parametri fisiologici (temperatura corporea, frequenza cardiaca, respiratoria, pressione arteriosa, saturazione dell'O₂) in neonati di madri fumatrici: la concentrazione di nicotina nel latte materno è risultata essere di 33.1 ng/ml, mentre solamente di 6.45 ng/ml od inferiore quella nelle donne non-fumatrici. La misurazione dei parametri fisiologici veniva effettuata prima e 20 minuti dopo l'allattamento. I neonati di madri fumatrici mostravano una modificazione consistente dei parametri respiratori e nella saturazione di O₂ dopo l'allattamento⁽³⁴⁾.

4. Conclusioni

Dall'analisi dei dati presentati emerge che, nonostante tutte le summenzionate sostanze d'abuso siano escrete nel latte, il livello di rischio per il lattante risulta limitato. Questa conclusione non è comunque generalizzabile e non solo per il numero limitato di studi disponibili sull'argomento. Per alcune sostanze, l'alcol e la nicotina, ad esempio, il rischio per il lattante, essendo conseguenza del livello e della modalità di esposizione, mostra ampi margini di variazione e la loro assunzione in allattamento deve essere fortemente limitata. Nel caso invece di terapie sostitutive con metadone o buprenorfina non sussistono tali variazioni nei livelli di rischio e pertanto l'allattamento al seno non è indicazione a diminuire o addirittura a sospendere la terapia sostitutiva.

5. Bibliografia

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(nota) un drink è l'equivalente di 6 unità alcoliche (UA) pari ad un bicchiere di vino, una lattina di birra, un bicchierino di superalcolico