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Un nuovo farmaco nell'alcolismo: il topiramato

Luana Oddi
Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Università di Roma "La Sapienza"

Il drug craving è inteso come desiderio incontrollabile di sperimentare nuovamente gli effetti causati dall’assunzione di una sostanza psicoattiva. Attualmente esso rappresenta un obiettivo prioritario nello sviluppo di farmaci nel trattamento delle tossicodipendenze (vedi Nencini P.I farmaci anticraving: speranze e realtà, in questo sito). L’individuazione di un farmaco anticraving è interesse anche della terapia dell’alcolismo, una delle tossicodipendenze di maggior impatto socio-economico, con un tasso di mortalità mondiale pari all’1,5%⁽¹⁾.

In relazione alla complessità degli effetti organici e neuropsicologici dell’alcool (Graziani M. Neurofarmacologia dell’etanolo: effetti acuti, in questo sito), molti sono stati gli approcci terapeutici tesi a sopprimere il craving e quindi a prevenire il comportamento di bevuta, oltrechè a fronteggiare l’importante quadro sintomatologico che caratterizza l’astinenza. In base ai diversi meccanismi neuronali implicati nell’insorgenza del craving e della dipendenza da alcol, varie classi di farmaci (naltrexone, acamprosato, ondansetrone, disulfiram, gamma-idrossibutirrato) sono state utilizzate nel trattamento della sindrome d’astinenza alcolica (SAA); nessuno di questi farmaci si è però mostrato efficace in modo assoluto, anche quando associato ad una psicoterapia.

Uno studio pubblicato su Lancet nel maggio 2003⁽²⁾, valuta l’utilità nel trattamento dell’alcolismo di un farmaco anticonvulsivante, il Topiramato usato attualmente per il trattamento dell’epilessia. Farmaci antiepilettici che inibiscono i meccanismi d’eccitamento neuronale attivati dall’alcool, sono già utilizzati in pazienti in SAA⁽³⁾. Inoltre alcuni studi^(4,5), hanno evidenziato l’utilità di acido valproico, carbamazepina e gabapentina, nel ridurre l’assunzione di alcol.

Il razionale dell’uso di Topiramato nell’alcolismo si basa su due delle sue proprietà farmacologiche:

• un notevole potenziamento dell’attività del GABA su alcuni recettori GABA_A, attraverso un sito non benzodiazepinico⁽⁶⁾
• antagonismo dell’attività eccitatoria del glutammato sul sottotipo recettoriale kainato/AMPA.

Nel primo caso, il Topiramato andrebbe a compensare la diminuita attività dei recettori GABA nel nucleo ventrale tegmentale (VTA) causata dall’esposizione protratta all’alcol. Si ritiene infatti che tale diminuita attività riduca a sua volta la tonica inibizione GABA-mediata sui neuroni dopaminergici del VTA con conseguente facilitazione del rilascio di dopamina VTA⁽⁷⁾. Questi neuroni dopaminergici proiettano nel nucleo accumbens e sono considerati importanti nella mediazione del craving e dei sintomi dell’astinenza⁽⁸⁾. L’attività glutammergica dei neuroni ippocampali e corticali modula invece l’attività del GABA nel mesencefalo⁽⁹⁾. Si pensa iche gli alcolisti abbiano un numero maggiore di recettori leganti il glutammato sia del sottotipo NMDA che kainato/AMPA a livello dell’ippocampo, rispetto agli individui non alcol dipendenti⁽¹⁰⁾; questo potrebbe favorire un maggior rilascio di dopamina nei pazienti alcol-dipendenti.

Gli autori ipotizzano pertanto che il Topiramato, in relazione al suo meccanismo d’azione, possa essere utile nel trattamento dell’alcolismo in quanto sembrerebbe contrastare la facilitazione del rilascio dopaminergico, dopo assunzione di alcol, e antagonizzare le modificazioni indotte dall’alcol a carico dei recettori glutammergici.

Partendo da questi presupposti, l’efficacia del Topiramato nella riduzione del craving, è stata valutata, per la prima volta, in uno studio a doppio cieco, in cui sono stati reclutati 150 pazienti alcolisti, con età compresa tra 21 e 65 anni. I pazienti furono seguiti per un periodo di 12 settimane e divisi in maniera casuale, in due gruppi:

• ad un primo gruppo venne somministrato Topiramato, secondo uno specifico schema posologico che prevedeva nelle prime otto settimane un aumento graduale della dose da 25 mg a 300 mg, e il mantenimento di tale dose nelle ultime quattro settimane
• al secondo gruppo, di controllo, veniva somministrato placebo, con schema analogo a quello utilizzato nel primo gruppo

Entrambi i gruppi vennero sottoposti ad un breve trattamento psicologico di tipo cognitivo-comportamentale, teso tra l’altro ad aumentare la compliance del paziente al trattamento.
Ogni paziente venne sottoposto ad accurato esame clinico; in ciascuno vennero eseguiti esami ematochimici per la determinazione di indici “oggettivi” dell’assunzione di alcol (gamma-GT). Tale assunzione fu inoltre valutata sulla base di quanto riferito da ciascun paziente, nel corso delle dodici settimane, riguardo i seguenti indici⁽¹⁰⁾:

• drink(*) per day (numero di drinks consumati diviso il numero dei giorni totali di studio)
• drinks per drinking day (la media dei rapporti, calcolati per ognuna delle dodici settimane, tra il numero di drinks consumati durante una settimana di studio e il numero dei giorni in cui si è bevuto in quella settimana)
• percentuale degli heavy drinking days (rapporto tra i giorni in cui il consumo di alcol è stato superiore a cinque drinks per gli uomini e a quattro drinks per le donne e il numero dei giorni di studio);
• percentuale dei days abstinent (rapporto tra il numero di giorni d’astinenza e il numero totale dei giorni di studio)

I risultati ottenuti, hanno evidenziato, una riduzione del numero di drinks rispetto ai livelli iniziali, in entrambi i gruppi; tale riduzione era significativamente maggiore nel gruppo in trattamento con Topiramato, rispetto al gruppo placebo. In particolare si è osservato, nel gruppo del topiramato, rispetto al placebo, 2.9 drinks(*) in meno per day; 3.1 drinks in meno per drinking day; oltre ad un 28% di riduzione degli heavy drinking days; infine i giorni di astinenza (days abstinent) aumentavano del 26%. In modo analogo si osservò una diminuzione dei livelli plasmatici di gamma-GT, anche qui di grado maggiore nel gruppo del Topiramato. La risposta al trattamento con Topiramato iniziava verso la 6°-8° settimana e non differiva fra pazienti con alcolismo ad insorgenza precoce rispetto a quelli ad insorgenza tardiva, differendo in ciò da altri farmaci, come l’ondansetrone, elettivo per pazienti con insorgenza precoce dell’alcolismo. Non vennero registrati effetti avversi rilevanti (vedi tabella), che risultarono comunque più frequenti nei pazienti in trattamento con topiramato. L’intensità della sindrome d’astinenza non differiva in modo significativo nei due gruppi, il che fa ritenere il topiramato non indicato per il trattamento dell’astinenza acuta. Nei pazienti che assunsero l’anticonvulsivante si osservò una riduzione del craving, la cui intensità sembrava correlata con la quantità di bevute; in particolare l’effetto anticraving del topiramato, confrontato con il placebo, si manifestava in maniera significativa solo a metà studio e aumentava ulteriormente alla fine delle 12 settimane. Gli autori, pur postulando l’inibizione del rilascio di dopamina, come meccanismo alla base dell’azione anticraving del topiramato, sottolinea la necessità di altri studi con i quali poter avere un riscontro diretto dei livelli di dopamina nel mesencefalo.

In conclusione, i risultati di questo studio aggiungono il topiramato alla lista dei farmaci utilizzabili nella cura dell’alcolismo, offrendo un’efficace alternativa in pazienti che non trovano giovamento con altre terapie. Rimane però la necessità di ulteriori studi che confermino analoghi risultati su popolazioni più ampie. Ulteriori ricerche dovranno stabilire la durata e la posologia più efficace, in base alle quali definire protocolli terapeutici ottimali, anche in relazione all’eventuale associazione con altri trattamenti farmacologici e psicologici.

Topiramato
Meccanismo d’azione	Effetti	Indicazioni	Osservazioni
- Potenziamento attività GABA. - Antagonismo attività del Glu sui recettori non-NMDA	- Diminuzione craving - Diminuzione ansia, instabilità dell’umore nell’astinenza - Diminuzione assunzione di alcol e recidive - Diminuzione livelli gamma-GT - Aumento periodi astinenza	- Indicato sia in pazienti con insorgenza precoce che tardiva di alcolismo. - No differenze di età	- No astinenza acuta. - Lievi effetti indesiderati (diminuzione concentrazione e memoria; rallentamento psico-motorio; vertigini)

Tab.1-Caratteristiche farmacologiche del Topiramato.

Bibliografia

1. Murray CJL, Lopez AD. Quantifying the burden of disease and injury attributable to ten major risk factors. In: Murray CJL, Lopez ADF,eds. Global burden of disease: a comprehensive assessment of moratlity and disabilityfrom diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard School of Public Health, 1996: 295-324.
2. Johnson AB, Ait-Daoud N, Bowden LC, Di Clemente CC, Roache JD, Lawson K, Javors MA, Ma JZ. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. The Lancet, 2003; 361: 1677-1685.
3. Malcom TI, Myrick H, Brady KT, Ballenger JC. Update on anticonvulsivants for the treatment of alcohol withdrawal. Am J Addict 2001; 9 (suppl): 16-23.
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Nota: * One Standard Drink è definito l’equivalente di 0.35 L di birra, 0.15 L di vino o 0.04 L di superalcolici (80°).