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La buprenorfina nel divezzamento da metadone

Di recentissima pubblicazione su Drug and Alcohol Dependence (Breen CL, Harris SJ, Lintzeris N, Mattick RP, Hawken L, Bell J, Ritter AJ, Lenne M, Mendoza E. Cessation of methadone maintenance treatment using buprenorphine: transfer from methadone to buprenorphine and subsequent buprenorphine reductions. 2003 Jul 20;71(1):49-55) uno studio pilota effettuato nel 1999 ci fornisce alcuni interessanti dati nell’ambito della terapia sostitutiva della dipendenza da oppiacei, in quanto analizza in particolare alcuni dei protocolli possibili nel passaggio dall’agonista puro metadone all’agonista parziale buprenorfina, nell’ambito di una terapia a scalare. Come già sottolineato nell’articolo “Terapia farmacologica sostitutiva della tossicodipendenza da eroina” non sono attualmente disponibili guidelines relative sia alla scelta dell’oppiaceo, che ad eventuali modalità di passaggio da un principio attivo all’altro.
L’articolo in questione analizza, su un campione di 55 pazienti, il possibile utilizzo della buprenorfina come principio attivo elettivo nella terapia a scalare

I criteri di reclutamento dei pazienti furono i seguenti:

• Interesse del paziente per uno scalaggio della terapia sostitutiva
• Dose quotidiana di metadone assunta <= 40 mg
• Nessun uso di eroina nelle ultime 2 settimane

Criteri di esclusione dallo studio:

• Presenza di patologie correlate (anche psichiatriche)
• Gravidanza o allattamento al seno
• Presenza di dipendenza da benzodiazepine o alcol.

Dei 75 pazienti reclutati, 20 furono esclusi nelle prime due settimane a causa del rilevamento di metaboliti dell’ eroina nelle urine: i rimanenti 55 pazienti furono assegnati ai seguenti gruppi di trattamento:

Gruppo 1 (n = 19) - Riduzione del metadone di 2,5 mg/settimana sino a 30 mg/die, e mantenimento a questa posologia per 7 giorni;
Gruppo 2 (n = 19) - Riduzione del metadone di 2,5 mg/settimana sino alla comparsa di sintomi astinenziali;
Gruppo 3 (n = 17) - Pazienti con posologia metadonica inferiore a 30 mg/die ed inizio del trattamento con buprenorfina alla comparsa di sindrome astinenziale.

Laddove necessario, relativamente alla eventuale presenza di sintomi astinenziali, furono prescritti i seguenti farmaci sintomatici:

• Anti-infiammatori non steroidei (dolori articolari e muscolari)
• Chinina (crampi muscolari)
• Atropina o difenossilato (diarrea)
• Paracetamolo (cefalea)

Induzione terapia con buprenorfina (v. Tabella 1)
In tutti e tre i gruppi la prima somministrazione di buprenorfina fu di 4 mg per via sublinguale a 24 ore dall’ultima assunzione di metadone: ove necessario, nei primi 3 gg. di terapia fu somministrata una seconda dose il pomeriggio stesso.
L’aggiustamento della posologia della buprenorfina fu effettuato sulla base della maggior o minore adeguatezza della dose precedente (stabilita sulla base di eventuali sintomi astinenziali, presenza o meno di effetti avversi, uso contestuale di altre sostanze). Il grado di astinenza venne valutato tramite utilizzo delle scale SOWS (Subjective Opiate Withdrawal Scale) (Gossop M. The development of a Short Opiate Withdrawal Scale (SOWS). Addict Behav. 1990;15(5):487-90) e OOWS (Objective Opiate Withdrawal Scale) (Handelsman L, Cochrane KJ, Aronson MJ, Ness R, Rubinstein KJ, Kanof PD. Two new rating scales for opiate withdrawal. Am J Drug Alcohol Abuse. 1987;13(3):293-308).

Tab 1 - Schema della Induzione con buprenorfina
Giorno di Terapia	Posologia della 1° somministrazione giornaliera (mattina)	Eventuale somministrazione aggiuntiva (pomeriggio)	Dose giornaliera totale (mg)
1	4 mg (dopo 24 h dall’ultima assunzione di metadone) monitoraggio ogni 30’ per 3 h	4 mg	4-8
2	Se intossicazione o presenza effetti avversi di grado severo: dose totale somministrata = Dose giorno 1 sottratta di 2-4 mg Se presenza sintomi astinenziali e/o craving: dose totale somministrata = Dose giorno 1 più 2-4 mg	>= 4 mg	0-16
3	Se intossicazione o presenza effetti avversi di grado severo: dose totale somministrata = Dose giorno 2 sottratta di 2-4 mg Se presenza sintomi astinenziali e/o craving: dose totale somministrata = Dose giorno 2 più 2-4 mg	>= 4 mg (sino max 24 mg)	0-24
4-5	Se intossicazione o presenza effetti avversi di grado severo: dose totale somministrata = Dose giorno 3 sottratta di 2-4 mg Se presenza sintomi astinenziali e/o craving: dose totale somministrata = Dose giorno 3 più 2-4 mg		0-24

Procedura di scalaggio
Raggiunta la dose giornaliera di buprenorfina ritenuta idonea (mediamente al 5 giorno di terapia), il paziente veniva stabilizzato per 2 settimane a quella dose, a partire dalla quale veniva poi avviato uno scalaggio di 2 mg/settimana. Su richiesta del paziente, era comunque possibile interrompere lo scalaggio per 2 settimane, fermo restando l’obiettivo finale di giungere a dosaggio zero a 16 settimane dall’avvio della terapia.
Il paziente poteva comunque in qualsiasi momento tornare alla terapia metadonica e veniva comunque escluso dallo studio in caso di uso di eroina o presenza di sintomi di destabilizzazione psicologica o sociale.

Follow-up
Al termine del trattamento con buprenorfina al paziente era proposta (a 5 giorni dalla cessazione) una terapia con il naltrexone, alla dose iniziale di 12.5 mg. Un ulteriore contatto con il paziente era comunque consigliato ad un mese dal termine della terapia.
Le caratteristiche dei pazienti appartenenti ai tre gruppi di trattamento sono elencate nella tabella 2: non furono evidenziate differenze significative fra i 3 gruppi nei parametri elencati salvo l’età media che nel gruppo 2 risultò significativamente minore.

Tab 2 - Caratteristiche dei pazienti per ciascun gruppo di trattamento
	Gruppo 1 (n = 19)	Gruppo 2 (n = 19)	Gruppo 3 (n = 17)	Totale (n = 55)
Età Media	38.7* * p < 0.05	31.8*	34.9	35.2
Sesso (% maschi)	58	68	47	59
Numero anni uso eroina	11.0	8.6	8.8	9.5
Mesi totali di terapia metadone a mantenimento (MMT)	53	55	37.6	48.1
Durata ultimo ciclo MMT	39.5	46.8	32.5	39.7
Dose metadone all’entrata nello studio (mg ± SD)	34.2 ± 4.9	37.2 ± 7.7	19.4 ± 5.6	30.2 ± 9.9

Risultati e discussione
I risultati hanno evidenziato che la dose media di buprenorfina a cui i pazienti si stabilizzarono fu rispettivamente

• 10.9 mg per il Gruppo 1 (passaggio da metadone 30 mg/die)
• 9.5 mg per il Gruppo 2 (passaggio da metadone a scalare sino alla comparsa di sintomi astinenziali)
• 6.0 mg per il Gruppo 3 (passaggio da metadone < 30 mg/die)

A differenza degli studi sinora presenti in letteratura, in cui il passaggio metadone-buprenorfina si svolgeva secondo protocolli a schema fisso e a dosi medio-elevate di metadone (>= 60 mg/die), il presente studio fornisce informazioni relativamente ad un passaggio ottenuto con un protocollo flessibile in pazienti a mantenimento con metadone a dosi <= 30 mg/die. I risultati hanno evidenziato che il passaggio così effettuato risultava ben tollerato e sicuro; la presenza di sintomi soggettivi da astinenza (valutati con la SOWS) fu comunque osservata con frequenza significativamente minore nel gruppo 3 (passaggio da metadone < 30 mg/die). Nessuno dei pazienti sperimentò sintomi di astinenza di grado severo nelle prime 3 ore dall’assunzione di buprenorfina ed inoltre il livello di astinenza sperimentato dai pazienti di tutti e tre i gruppi nei giorni dell’induzione fu sempre di grado lieve. Nel periodo dell’induzione in undici pazienti (7 del gruppo 1 e 4 del gruppo 2 = totale 22 %) fu utilizzata la terapia sintomatica, e in 6 pazienti (2 per ciascun gruppo) fu riscontrata la presenza di metabolici dell’eroina nelle urine.
Gli autori sottolineano la necessità di evitare di intraprendere la terapia con buprenorfina in pazienti con un elevato grado di dipendenza da eroina o da altri oppiacei (incluso metadone), poiché, come noto, in tale condizione un antagonista parziale come la buprenorfina può scatenare una sindrome astinenziale anche di grado severo.
La percentuale di pazienti che terminarono lo scalaggio fu del 75 %: manca comunque in questo studio il dato di comparazione diretta con il metadone. Gli autori, sulla base di dati presenti in letteratura, valutano in circa il 60 % la percentuale di pazienti che giungono a termine di un trattamento di detossificazione con metadone.
In attesa di ulteriori studi che contemplino il raffronto diretto fra i due oppiacei in una terapia a scalare, si profila comunque una indicazione incoraggiante nell’utilizzo della buprenorfina come validissima alternativa al metadone in presenza di necessità/volontà del paziente di porre termine alla terapia sostitutiva. Rimane comunque irrisolto l’incommensurabile problema del relapse. Dal follow-up effettuato ad un mese dal termine della terapia si evidenziò infatti che il 31 % dei pazienti era ancora heroin-free, dato questo comparabile ai risultati ottenuti in altri studi effettuati con il metadone. V’è da chiedersi se un ulteriore fase di trattamento che implichi l’uso di un antagonista pieno (naltrexone) a completamento di un processo di progressiva riduzione dell’attività agonistica dell’oppiaceo di sostituzione non possa aumentare la quota di pazienti heroin-free.