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MDMA e dopamina: una inaspettata ritrattazione

Marco Borghesan e Luana Oddi
Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Università di Roma "La Sapienza"

La 3,4-metilendiossimetamfetamina (MDMA; ecstasy) è un derivato della metamfetamina ed è strutturalmente correlato all’allucinogeno mescalina. È oggi universalmente accettato che la sostanza agisca, a livello del sistema nervoso centrale, determinando il rilascio di serotonina (5-HT) e, quindi, causando deplezione delle vescicole contenenti il neurotrasmettitore⁽¹⁾. Per somministrazione cronica, l’azione depletiva dell’MDMA si trasforma in una lesione morfologicamente accertabile delle terminazioni serotoninergiche la cui reversibilità è attualmente oggetto di dibattito. Parimenti oggetto di dibattito è la possibilità che alcuni deficit psico-comportamentali osservati negli abusatori cronici di MDMA siano conseguenti a tali lesioni (http://www.droga.it/sistematica/nencini/index.htm).
Studi di microdialisi in vivo e studi in vitro che utilizzavano sezioni di tessuto cerebrale hanno dimostrato che l’MDMA è in grado di determinare un incremento nel rilascio anche di dopamina (DA) a livello dei nuclei caudato e accumbens^(2-4). Gli studi effettuati su animali (topi e ratti) hanno confermato che la somministrazione di MDMA produce un iniziale incremento di DA seguito a distanza di poche ore dal decremento del neurotrasmettitore e dei sui metaboliti acido omovanillico (HVA) e acido 3,4-diidrossifenilacetico (DOPAC)⁽⁵⁾.
Nessuno era però stato in grado di osservare lesioni delle terminazioni dopaminergiche in primati non umani. Come riportato precedentemente in questo sito (http://www.droga.it/letteratura/2003073101/index.htm) grande interesse, pertanto, si è sviluppato intorno ad uno studio pubblicato su Science nel 2002 in cui George Ricaurte e collaboratori⁽⁶⁾ affermavano di aver osservato in due differenti specie di scimmie tramite somministrazione di MDMA alla dose di 2 mg/kg in tre somministrazioni ripetute ad intervalli di tre ore, una neurotossicità di tipo dopaminergico clinicamente evidente e confermata da studi biochimici (riduzione del DOPAC e del carrier della dopamina) ed autoradiografici (riduzione delle terminazioni assonali dopaminergiche e reazione proliferative della glia adiacente).
La seguente ritrattazione⁽⁷⁾, nel 2003, ha acceso ulteriormente il dibattito: Ricaurte e collaboratori hanno ammesso di aver commesso un errore nell’etichettatura della boccetta contenente la sostanza. Convinti di somministrare MDMA, essi avevano invece utilizzato metamfetamina (speed) la cui neurotossicità dopamino-mediata è da tempo comprovata. Gli autori, pur ammettendo che i successivi tentativi di riprodurre i dati sperimentali dello studio originale si erano rivelati infruttuosi, sostenevano l’ipotesi che tale neurotossicità si sarebbe potuta evidenziare a dosaggi differenti da quelli da loro testati.
La principale critica che è stata mossa a coloro che sostengono la possibile neurotossicità dopamino-mediata dell’MDMA è che se questa fosse reale ci dovremmo trovare di fronte a migliaia di casi di morbo di Parkinson tra i giovani utilizzatori⁽⁸⁾ mentre al contrario la letteratura internazionale riporta solo pochi casi di Parkinson insorti in abusatori della sostanza^(9-11).
In realtà, sebbene i casi di Parkinson conclamato risultino effettivamente rari, il gruppo di Parrot e collaboratori⁽¹²⁾ afferma che la frequenza di tremori e scosse è osservabile nel 14% dei neofiti (1-9 assunzioni nel corso della vita), nel 20% tra i consumatori moderati (10-99 assunzioni) e nel 38% dei consumatori abituali (più di 100 assunzioni). La scarsità dei casi conclamati sarebbe legata al fatto che la malattia si manifesterebbe solo quando il processo di depauperamento della riserva dopaminergica raggiunge il 70-90% ⁽⁶⁾. A sostegno di tale ipotesi, il gruppo di ricercatori⁽¹²⁾ cita il caso della potente neurotossina dopaminergica MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina, contaminante nella sintesi dell’oppiaceo meperidina) che era stata assunta per via endovenosa da circa 400 persone in California. Di queste solo sette effettivamente svilupparono parkinsonismo, ma in altri quattro dei soggetti esposti in cui fu possibile effettuare la tomografia ad emissione di positroni, fu riscontrato un marcato depauperamento di dopamina. Inoltre, uno studio⁽¹³⁾ condotto su 329 abusatori di MDMA ha osservato nel 46% dei casi tremori e scosse. In un altro studio⁽¹⁴⁾ condotto su 30 utilizzatori di MDMA, i markers serotoninergici risultavano ridotti sia negli uomini che nelle donne mentre gli indici della funzione dopaminergica (acido omovanillico nel liquor cerebrospinale) erano statisticamente ridotti nelle donne ma non negli uomini. Il gruppo di Summall e collaboratori fa però notare come gli studi effettuati siano stati eseguiti senza un gruppo di controllo costituito da soggetti poliabusatori senza una storia di abuso di ecstasy ⁽¹⁵⁾. Gli autori inoltre aggiungono che ad oggi due studi sul liquor e due basati su tecniche di imaging in abusatori di ectsasy, non hanno evidenziato segni di neurotossicità dopaminergica ^(16-19).
In definitiva sebbene qualche connessione tra uso di MDMA e disturbi motori parkinson-simili sia stata evidenziata, la scarsità delle osservazioni e la loro contraddittorietà ci deve far concludere che allo stato delle conoscenze non è possibile avallare alcuna ipotesi di correlazione tra l’uso della sostanza e la malattia.

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