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Eventi avversi indotti dalla metanfetamina e dal suo metilendiossi-derivato "ecstasy"
Francesca Pisetzky
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I"

Indice.

1. Epatite fulminante da "Ecstasy": descrizione di un caso clinico
2. L'abuso di metanfetamina è responsabile di modificazioni cerebrali durature associate a deficit della coordinazione motoria e della memoria
3. Bibliografia

1. Epatite fulminante da "Ecstasy": descrizione di un caso clinico
Il dilagare dell'uso ricreativo dell'MDMA ("ecstasy") ha reso di più frequente osservazione gli effetti tossici esplicati a livello epatico da questa sostanza. A tiltolo d'esempio si cosiderino i risultati di uno studio prospettico condotto tra il 1994 ed il 1996 presso un Centro di terapia intensiva per patologie epatiche a Barcellona: i dati hanno evidenziato che l'8% degli accessi per insufficienza epatica acuta sono da attribuire ad assunzione di "ecstasy", contribuendo quest'ultima per il 31 % alle cause di epatotossicità da farmaci. Attualmente l'utilizzo di "ecstasy" costituisce la seconda causa di danno epatico nei giovani di età inferiore ai 25 anni ⁽¹⁾ e sono sempre più numerosi i casi riportati in letteratura di tossicità epatica acuta in seguito alla sua assunzione.
Il meccanismo con cui l'MDMA induce il danno epatico è a tutt'oggi ignoto (vedi "Farmacotossicologia dell'ecstasy" su questo stesso sito). La variabilità nella durata dell'uso dell'MDMA e l'assenza di una correlazione tra dose e danno epatico fanno ipotizzare una reazione di ipersensibilità o di idiosincrasia al farmaco, ad un suo metabolita, ad un contaminante nella sintesi o ad un additivo nella preparazione farmaceutica ⁽²⁾. Il danno epatico acuto puo' insorgere nei consumatori abituali di MDMA ma anche in quelli che ne fanno un uso saltuario ⁽³⁾. Sono stati riportati rari casi di epatite dopo una singola assunzione di MDMA, e l'insorgenza di epatite dopo somministrazioni ripetute farebbe pensare ad un meccanismo immunologico. Tuttavia un'eziologia idiosincrasia non è da escludere. Inoltre, l'entità del danno puo' variare da un'epatite acuta a risoluzione spontanea fino ad un'insufficienza epatica acuta fatale che rende necessario il trapianto d'organo ^{(4, 5)}. In alcuni casi il quadro di tossicità è caratterizzato clinicamente da un'epatite ad insorgenza tardiva, a volte fulminante, senza altre manifestazioni sistemiche indicative dell'uso della sostanza, come l'ipertermia maligna. In questa situazione l'iter diagnostico è ulteriormente complicato dal fatto che l'MDMA puo'essere identificata nei campioni biologici con i test di screening tossicologici solo in caso in cui il tempo trascorso tra l'assunzione e la presentazione dei sintomi sia breve (2-3 giorni). La diagnosi è quindi spesso presuntiva e viene formulata per esclusione.
Un'epatopatia acuta da MDMA dovrebbe essere sempre considerata in giovani che si presentino all'osservazione con un quadro simil-epatitico non riferibile ad una più specifica causa. Ne è chiaro esempio un caso di epatite fulminante da "Ecstasy" in un'adolescente, segnalato dal New England Medical Journal ⁽⁶⁾. La ragazza di 17 anni, studentessa liceale, ha manifestato improvvisamente uno stato di malessere generale, anoressia, mal di gola ed ingrossamento dei linfonodi cervicali. Tre mesi dopo, la giovane ha notato la presenza di sangue nelle feci, cui segui' rapidamente un quadro di ittero ingravescente e perdita di peso, accompagnato da vomito, urine ipercromiche e feci acoliche. La ragazza venne quindi ricoverata con diagnosi di epatite fulminante, presentando chiari segni e sintomi di insufficienza epatica di elevata gravità. Le analisi di laboratorio effettuate prima del ricovero avevano evidenziato un aumento delle transaminasi ed un deficit della coagulazione vitamina K dipendente; mentre i markers dei virus dell'epatite A, B, C (HAV, HBV, HCV) ed quelli per il virus di Epstein-Barr (EBV) erano tutti negativi, escludendo, quindi, l'eziologia virale. Durante il ricovero gli esami ematochimici confermarono gli elevati livelli ematici delle transaminasi, mentre la concentrazione urinaria di rame era nella norma permettendo di escludere il morbo di Wilson. L'esame tossicologico delle urine era positivo solo per i cannabinoidi, mentre altri esami effettuati su campioni ematici ed urinari per la ricerca di almeno 100 sostanze, tra cui alcol e salicilati, risultarono tutti negativi. L'ecografia epatica evidenziò un quadro compatibile con un danno epatico acuto, che la TC, eseguita successivamente, confermò. Una biopsia epatica refertò un'epatite acuta colestatica; la necrosi era molto estesa e prevalentemente centrolobulare, la presenza di istiociti ed eosinofili faceva ipotizzare una reazione di ipersensibilità.
Dall'anamnesi raccolta, risultò che la paziente, pur negando l'uso di medicinali, era solita consumare alcolici in binges. Inoltre, dall'età di 15 anni fumava marijuana, assumeva funghi allucinogeni ma non faceva uso di droghe per via iniettiva. Data la storia di utilizzo di sostanze d'abuso venne presa in considerazione l'ipotesi di un danno epatico da farmaci e/o agenti tossici. Malgrado la negatività dei risultati degli esami tossicologici, eseguiti dopo circa 12 giorni dalla presentazione dei primi segni e sintomi clinici, non si può escludere l'assunzione di sostanze potenzialmente epatotossiche non tutte identificabili mediante test di screening. Il primo sospetto cadde sul paracetamolo - negli USA l'overdose da paracetamolo e' la causa più comune di epatite fulminante da farmaci. La negatività del test per il paracetamolo non escludeva, infatti, un'intossicazione, in quanto eseguito troppo tempo dopo la presentazione dei sintomi. Nonostante alcuni sintomi fossero caratteristici di quest'intossicazione, come la nausea ed il vomito seguiti da segni di compromissione epatica, non erano evidenti segni di coinvolgimento di altri organi, come l'insufficienza renale, ne' risultava dall'anamnesi una storia precedente di tentato suicidio. Inoltre, nel caso del paracetamolo, una completa insufficienza epatica si evidenzia dopo circa 2-4 giorni dall'intossicazione. Infine, sebbene la paziente fosse defedata al momento del ricovero e dichiarasse di essere solita consumare alcolici in binges, non aveva una storia di uso cronico di alcol.
Oltre all'alcol e la marijuana, molte altre sostanze d'abuso quali cocaina, solventi (come il toluene e tricloretilene), feniciclidina, e MDMA ("ecstasy") possono causare un danno acuto a livello epatico; al contrario i funghi allucinogeni danno più frequentemente effetti tossici neuropsichiatrici e generalmente non sono epatossici. Solo da un secondo approccio anamnestico emerse che la paziente aveva assunto "Ecstasy" in differenti occasioni durante i due mesi precedenti fino ad una settimana prima il ricovero, quando aveva già sviluppato l'ittero. Su questa base viene formulata una diagnosi di epatite acuta da "ecstasy". E' tuttavia evidente la natura presuntiva di tale diagnosi mancando un preciso nesso causale tra esposizione al tossico e l'evento patologico.

2. L'abuso di metanfetamina è responsabile di modificazioni cerebrali durature associate a deficit della coordinazione motoria e della memoria.
In un recente studio pubblicato sull'American Journal of Psychiatry ⁽⁷⁾ si presentano dati a sostegno della ipotesi che l'assunzione di metanfetamina puo' causare delle alterazioni cerebrali persistenti e tali da danneggiare la coordinazione motoria e la funzione mnemonica. Questi effetti possono manifestarsi clinicamente anche a distanza di molti mesi dall'ultima assunzione della sostanza.
Studi precedenti, condotti in animali da esperimento, hanno ampiamente dimostrato che l'esposizione prolungata alle metanfetamine danneggia i neuroni dopaminergici e riduce i livelli cerebrali di dopamina ^{(8, 9)}. Questo indica che anche nell'uomo tali sostanze potrebbero provocano danni delle vie dopaminergiche. In questo studio è stato possibile confermare direttamente sull'uomo tale ipotesi, mediante la tomografia ad emissione di positroni (PET), misurando in vivo i livelli cerebrali del trasportatore della dopamina (DAT) in 15 consumatori abituali di metanfetamina e, rispettivamente in 18 soggetti di controllo. Nello striato i livelli di trasportatore nei consumatori erano del 24% inferiori a quelli dei controlli. La riduzione del DAT si associava, inoltre, ad una diminuzione della performance motoria e mnemonica.
Da un secondo studio condotto dagli stessi autori ⁽¹⁰⁾ emerge, inoltre, che il danno da metanfetamina non sarebbe limitato alle vie dopaminergiche ma si estenderebbe ad aree cerebrali prive delle suddette terminazioni. In particolare, negli stessi due gruppi di soggetti osservati è stato misurato il consumo di glucosio in diverse aree cerebrali utilizzando la PET. Nei consumatori di metanfetamina è stato evidenziato un inaspettato aumento globale del consumo di glucosio, ovvero dell'attività cerebrale, interpretato dagli autori come il risultato di un processo infiammatorio in atto. Tale fenomeno era maggiormente evidente a livello della corteccia parietale, dove risiedono le aree della sensibilità e della percezione spaziale ⁽¹¹⁾. Le uniche aree nelle quali non si rilevava un incremento del metabolismo cerebrale erano il talamo e lo striato, dove, al contrario, il consumo di glucosio era ridotto significativamente ad ulteriore conferma della neurotossicità da metanfetamina sul sistema dopaminergico. Il metabolismo del glucosio fornisce una misura dell'attività cerebrale, un consumo ridotto è, infatti, un indicatore sensibile di un danno cerebrale ed un segnale precoce di malattie neurodegenerative.
I risultati di questo studio suggeriscono una associazione tra le modificazioni biochimiche a livello cerebrale e quelle comportamentali negli assuntori di metanfetamina. Rimane da chiedersi se gli effetti dannosi a livello cerebrale conseguenti l'abuso di metanfetamina siano permanenti e possano predisporre alcuni soggetti a sviluppare nel tempo malattie neurodegenerative.

3. Bibliografia

1. Andreu V, Mas A, Bruguera M et al Ecstasy: a common cause of severe acute hepatoxicity. J Hepatol 1998; 29: 394-7.
2. Quarte Muniesa MP, Pueyo Royo AM Acute hepatitis due to ingestion of ecstasy. Rev Esp Enferm Dig 1995; 87: 681-3.
3. Dykhuizen RS, Brunt PW, Atkinson P, Simpson JC, Smith CC Ecstasy induced hepatitis mimicking viral hepatitis. Gut 1995; 36: 939-41.
4. Brauer RB, Heidecke CD, Nathrat W et al Liver transplantation for the treatment of fulminant hepatic failure induced by the ingestion of ecstasy. Transpl Int 1997; 10: 229-33.
5. Roques V, Perney P, Beuford P et al Acute hepatitis due to ecstasy. Presse Med 1998; 27: 468-70.
6. Maureen M. Jonas, Fiona M. Graeme-Cook Weekly Clinicopathological Exercises: Case 6-2001: A 17-Year-Old Girl with Marked Jaundice and Weight Loss. New Engl J Med 2001; 344: 591-9.
7. Volkon ND, Chang L, Wang GJ et al Associaton of dopamine transporter reduxction with psychomotor impairment in methamphetamine abusers. Am J Psychiatry 2001; 158: 377-82.
8. Cappon GD, Pu C, Vorhees CV Time-course of methamphetamine-induced neurotoxicity in rat caudate-putamen after single-dose treatment. Brain Res 2000; 863: 106-11.
9. Kim S, Westphalen R, Callahan B, Hatzidimitriou G, Yuan J, Ricaurte GA Toward development of an in vitro model of methamphetamine-induced dopamine nerve terminal toxicity. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293: 625-33.
10. Volkon ND, Chang L, Wang GJ et al Higher cortical and lower subcortical metabolism in detoxified methamphetamine abusers Am J Psychiatry 2001; 158: 383-89.
11. O'Dell SJ, Marshall JF Repeated administration of methamphetamine damages cells in the somatosensory cortex: overlap with cytochrome oxidase-rich barrels. Synapse 2000 37: 32-7.