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Autunno 2000
Novità nei trattamenti farmacologici della dipendenza da eroina

Il "che fare" con i soggetti dipendenti da eroina che hanno ripetutamente abbandonato i programmi di trattamento farmacologico convenzionale è sempre più al centro della ricerca clinica. Come è noto, da alcuni anni in Svizzera è permesso di somministrare a tali pazienti l'eroina stessa sotto supervisione medica. Tale esperienza continua a fornire informazioni assai preziose, come testimoniato da uno studio pubblicato da Psychopharmacology dove sono riportati i risultati dell'osservazione, per un periodo variante dai 4 ai 29 mesi, di 37 pazienti arruolati nel programma ginevrino di mantenimento ad eroina ⁽¹⁾. I soggetti ricevevano eroina endovena con l'aggiunta o meno di una dose orale di metadone. Durante i primi tre mesi la dose totale giornaliera di oppiacei è cresciuta di 30 mg al mese fino ad un massimo di 500 mg/equivalenti di eroina, per scendere quindi di 12 mg al mese. Questa osservazione confuta l'obiezione mossa nei confronti della terapia con eroina della necessità di un continuo aumento del dosaggio per compensare lo sviluppo della tolleranza. Nel periodo considerato 10 soggetti sono usciti dallo studio per tornare al metadone a mantenimento o per entrare in un programma di divezzamento. A questi successi si contrapponevano 3 casi di abbandono per comportamento violento o per incarceramento. Tutti gli altri soggetti sono rimasti nel programma.

Nel Regno Unito la possibilità di prescrivere eroina a soggetti dipendenti è contemplata dalla legislazione, ma è raramente applicata e si ritiene che attualmente non ne beneficino più di 300 soggetti. Al contrario un 10% dei 33 mila pazienti in trattamento metadonico riceve il farmaco per via endovenosa. Addiction ha pubblicato i risultati di un trial clinico randomizzato in cui erano confrontati i risultati a 6 mesi ottenuti con la somministrazione endovenosa od orale del metadone ⁽²⁾. A regime, la dose di mantenimento era di 96.6 mg/die nel gruppo a somministrazione parenterale e di 79.6 nel gruppo a somministrazione orale (la differenza non era statisticamente significativa). I due trattamenti non differivano nel ridurre drasticamente l'abuso di eroina e di altre droghe, nel migliorare una serie di indicatori di benessere fisico e psicologico e nel ridurre i comportamenti criminosi. A fronte di un maggiore gradimento della somministrazione parenterale da parte dei pazienti stava il suo maggiore costo: 1973 sterline per paziente per sei mesi a fronte delle 402 sterline necessarie nel caso della somministrazione orale.

La superiorità delle alte dosi di metadone (60-100 mg/die) su quelle basse (20 mg) nel ridurre il consumo settimanale di eroina e nel mantenere il paziente in trattamento è stata ulteriormente confermata da uno studio condotto negli USA e pubblicato dal New England Journal of Medicine ⁽³⁾. Una efficacia equivalente alle alte dosi di metadone era poi ottenuta dalla somministrazione sia buprenorfina (16-32 mg/die) che di levometadil acetato. Nell'editoriale dedicato a questo studio si sottolinea come ormai sia dimostrata la superiorità della terapia farmacologica a mantenimento su quella di divezzamento nel mantenere il paziente drug-free ⁽⁴⁾. L'invito è per una maggiore diffusione dei trattamenti a mantenimento attraverso il coinvolgimento di medici di base che abbiano ricevuto un opportuno addestramento.

L'efficacia delle alte dosi di buprenorfina (8-32 mg) nel mantenere drug-free i soggetti dipendenti da eroina ha trovato una ragione neurobiologica in uno studio in cui la disponibilità di recettori oppiacei mu veniva valutata misurando con la Positron Emission Tomography il binding di carfentanil marcato con ¹¹C ⁽⁵⁾. I risultati mostrano che 2 mg di buprenorfina (una dose scarsamente efficace sul piano clinico) causavano una occupazione del 36-50% dei recettori mu disponibili in condizioni di controllo. Tale percentuale saliva al 79-95% con la dose di 16 mg e sembrerebbe molto più alta di quanto ottenuto in un precedente studio con il metadone (22-35%). Di interesse anche il fatto che eroinomani precedentemente trattati con buprenorfina e successivamente mantenuti a placebo presentavano una aumentata disponibilità di recettori mu in aree cerebrali paralimbiche, rispetto a soggetti non dipendenti. Gli autori riferiscono questa sovraregolazione recettoriale ad un rimbalzo astinenziale.

Da Ginevra giunge invece uno studio sulle intossicazioni letali da metadone osservate nel corso di 5 anni (dal 1994 al 1998) ⁽⁶⁾. I casi di morte attribuibili al metadone variavano da tre a cinque per anno e per la maggior parte erano dovute all'assunzione del farmaco al di fuori di programmi terapeutici. Gli autori sottolineano la riduzione della mortalità da metadone rispetto agli anni precedenti lo studio, malgrado il numero maggiore di soggetti in trattamento. Questa tendenza appare in contrasto con quanto osservato nel Regno Unito, dove all'aumentare dell'uso del metadone è aumentato anche il numero di decessi attribuibili ad overdose da questo oppiaceo di sostituzione.

I trattamenti sostitutivi a mantenimento si fondano sul concetto di tossicodipendenza come malattia cronica recidivante. Questo concetto è ribadito ed ulteriormente elaborato da alcuni illustri studiosi statunitensi in un articolo pubblicato dal JAMA e recante un titolo inequivocabile: "Drug Dependence, a Chronic Medical Illness". Il sottotitolo lo indirizza inequivocabilmente: "Implications for Treatment, Insurance, and Outcomes Evaluation" ⁽⁷⁾. Gli autori notano come per quanto riguarda il ruolo svolto da fattori quali la ereditabilità genetica, l'ambiente e le scelte individuali, la tossicodipendenza sia comparabile a malattie quali il diabete di tipo 2, l'ipertensione e l'asma. L'abbandono della terapia è seguito da un tasso di recidiva che varia dal 40 al 60% a distanza di un anno sia nei tossicodipendenti che nelle patologie organiche citate. E' pertanto paradossale il fatto che in queste ultime patologie le recidive conseguenti all'interruzione del trattamento terapeutico vengono prese a dimostrazione dell'efficacia del trattamento stesso, mentre nel caso della tossicodipendenza avviene esattamente il contrario. Questo perché la tossicodipendenza è (erroneamente) trattata come se fosse una malattia acuta. Partendo dall'evidenza che per alcune forme di tossicodipendenza (da oppiacei, da alcol e da nicotina) esistono trattamenti efficaci, gli autori sostengono che in questi casi una strategia assistenziale di lungo termine consistente nel trattamento farmacologico e nel monitoraggio del paziente è quella in grado di fornire i maggiori benefici.

Bibliografia

1. Perneger TV, Mino A, Giner F, Broers B. Patterns of opiate use in a heroin maintenance programme. Psychopharmacology (Berl) 2000 Sep;152(1):7-13
2. Strang J., Marden J., Cummins M., et al. Randomized trial of supervised injectable versus oral methadone maintenance: report of feasibility and 6-month outcome. Addiction 2000 Nov; 95(11): 1631-1645.
3. Johnson RE, Chutuape MA, Strain EC, Walsh SL, Stitzer ML, Bigelow GE. A Comparison of Levomethadyl Acetate, Buprenorphine, and Methadone for Opioid Dependence. N Engl J Med 2000 Nov 2;343(18):1290-1297.
4. O'Connor PG. Treating Opioid Dependence -- New Data and New Opportunities. N Engl J Med 2000 Nov 2;343(18):1332-1335.
5. Zubieta J, Greenwald MK, Lombardi U, Woods JH, Kilbourn MR, Jewett DM, Koeppe RA, Schuster CR, Johanson CE. Buprenorphine-induced changes in mu-opioid receptor availability in male heroin-dependent volunteers: a preliminary study. Neuropsychopharmacology 2000 Sep;23(3):326-34.
6. Perret G, Déglon J-J, Kreek MJ, Ho A and La Harpe R. Lethal methadone intoxications in Geneva, Switzerland, from 1994 to 1998. Addiction 2000 Nov; 95(11), 1647-1653.
7. McLellan AT, Lewis DC, O'Brien CP, Kleber HD. Drug dependence, a chronic medical illness: implications for treatment, insurance, and outcomes evaluation. JAMA 2000 Oct 4;284(13):1689-95.