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Doping e tossicodipendenza

Paolo Nencini
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I

Indice

1. Introduzione
2. Esercizio fisico e gratificazione
3. Esercizio fisico e autosomministrazione di droghe d'abuso
4. Steroidi androgeni anabolizzanti e droghe d'abuso
5. Conclusioni e nuove prospettive
6. Bibliografia

Negli ultimi anni la segnalazione, certamente non sporadica, di casi in cui l’uso di farmaci per incrementare la prestazione sportiva (altrimenti detto doping) è associato ad un uso edonico di sostanze psicoattive in grado di causare uno stato di dipendenza farmacologica, ha sollevato il problema di un eventuale nesso causale tra i due comportamenti d’asssunzione. Come spesso accade in medicina delle tossicodipendenze, l'uso di un lessico semanticamente assai vago non aiuta certo ad affrontare il problema. Così, se è ormai saldamente stabilito cosa si debba intendere con dipendenza, non altrettanto si può dire per quanto riguarda il termine doping. Come noto, doping è il participio presente del verbo inglese to dope, ma anche quando sia stato sfrondato dai significati non tossicologici, questo verbo conserva una sostanziale ambiguità semantica. Per il Webster esso può infatti significare “to give a stupefying or an exhilarating drug” e può essere quindi tradotto con narcotizzare. Questa accezione ben si adatta alla allocuzione infant doping, adoperata per indicare la pratica ottocentesca di somministrare preparati a base di oppio ai piccoli bambini per sedarli. Pratica che, per il suo reale o supposto contributo all'alto tasso di mortalità infantile che affliggeva l’Inghilterra vittoriana, sarà centrale nel dibattito politico che condurrà l’Inghilterra stessa ad essere il primo paese ad introdurre una rigida regolamentazione dell'uso dei narcotici (Berridge e Edwards, 1987, pag. 97). E' chiaro che, nell'ambito semantico di questa accezione, il nesso tra doping e dipendenza è di natura causale: l'eventuale ripetuta pratica di narcotizzare un soggetto condurrà il soggetto stesso ad uno stato di dipendenza, che sarà quanto meno di natura fisica.
Il secondo significato che il Webster attribuisce al verbo to dope è più gergale: “to administer a drug to (a horse) to increase or decrease speed in a race”. Questo significato può essere considerato equivalente all'italiano drogare, nel senso che gli si attribuisce nel mondo delle corse dei cavalli, dove i farmaci possono essere somministrati sia per aumentare (farmaci ergogeni) che per diminuire (farmaci ergolitici) la prestazione dell'animale. L'estensione dell’uso gergale del termine doping all'intero mondo dello sport non può evidentemente che riguardare i farmaci ergogeni e la sua definizione circoscritta a questo significato può essere quindi la seguente: "… qualsiasi trattamento inteso a elevare artificiosamente le prestazioni dell'atleta in gara onde favorirlo nella competizione. Poiché mira ad alterare i termini della competizione stessa attraverso elementi estranei alla normale capacità dell'atleta, quali derivano dalla costituzione, dal temperamento, dall'allenamento, dall'igiene di vita e dall'educazione sportiva, il doping riveste carattere di pratica moralmente riprovevole e, …, sconsigliabile sul piano medico" (Paroli & Nencini, 1987).
Sembrerebbe ovvio che in questo caso il doping non sia da considerarsi necessariamente connesso in maniera causale con uno stato di dipendenza. Inoltre, non è detto che farmaci noti per indurre uno stato di dipendenza siano utili strumenti di doping sportivo. Eppure la concretezza delle tabelle che includono le sostanze la cui assunzione costituisce illecito sportivo, mostra che il termine doping non si è completamente liberato del significato di induzione di uno stato di narcosi. In tali liste sono infatti presenti sostanze che sicuramente narcotizzano, ma che difficilmente aiutano nell'esecuzione della prestazione sportiva (vedi tabella uno rielaborata da: "Nuovo elenco di riferimento di classi di sostanze farmacologiche vietate e di metodi di doping vietati". Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, n.116 del 20/5/1999). Prendiamo ad esempio gli oppiacei. Se esistessero le corse dei topi, sicuramente la morfina potrebbe essere usata per manipolare i risultati delle gare, poiché in questa specie il farmaco, soprattutto se ripetutamente somministrato, stimola l'attività locomotoria (Babbini & Davis, 1972). Nell'uomo, come è noto, l'effetto è del tutto diverso. A tal proposito vale la pena di riportare l'episodio di tale Weston, podista americano, che in una serie di gare a Londra (si era nel 1876) usa le foglie di coca con risultati deludenti: invece degli effetti sperati, la coca sembra, secondo lui, agire come un oppiaceo (Berridge e Edwards, 1987, pag. 217). Parimenti difficile ammettere che un "di più" psicofisico possa pervenire dall'assunzione di cannabis, soprattutto negli sport di destrezza.
Comunque sia, è un fatto che le sostanze che inducono dipendenza (le cosiddette droghe d'abuso) sono considerate fonte di illecito sportivo, qualunque sia la loro reale capacità di migliorare la prestazione dell'atleta. L'equivoco, insito nel termine doping, tra i significati di drogare e narcotizzare è evidentemente strumentale in questo processo di omologazione, ma la sua persistenza risponde ad esigenze sociali e dettami culturali ben precisi e sintetizzabili nel principio che la salute del cittadino è un diritto primario da preservare: "Il diritto alla salute è garantibile attraverso una serie di controlli legali ed amministrativi, di regole e procedure, di codici di autoregolamentazione, indirizzati a tutelare la salute del singolo e della comunità. Sotto questa accezione la produzione, distribuzione e l'uso di sostanze illecite viene ad essere percepito come un vero e proprio attentato alla salute dello sportivo, sia questo un atleta professionista che un dilettante" (Pisetzky & Nencini, 2000). La forza di questo principio è ulteriormente sottolineata dal fatto che anche l’uso sistemico di antidolorifici e di antinfiammatori (vedi, ad esempio, anestetici locali e cortisonici) è sottoposto a controllo dalle normative sul doping sportivo (tabella 1).
Tuttavia l'analisi empirica farmaco-tossicologica ci mostra chiaramente che le due categorie, quella dei farmaci usati per perpetrare un illecito sportivo e l'altra delle droghe d'abuso, non sono omologabili a priori. Se infatti oppiacei e cannabis sono incapaci di migliorare la prestazione sportiva, l'eritropoietina e i beta-bloccanti sembrano, allo stato dei fatti, del tutto privi di effetti gratificanti. Dovremmo pertanto concludere che la coesistente capacità di indurre doping e dipendenza, propria degli psicostimolanti, sia una mera coincidenza. Inoltre è bene precisare che, anche nel caso degli psicostimolanti, non necessariamente il loro uso nel doping genererà dipendenza e comunque laddove ciò avvenga, è probabile che segua il modello generale di sviluppo della dipendenza alle sostanze psicotrope: l'assunzione del farmaco (in questo caso per utilizzarne la capacità di migliorare la prestazione psicofisica) permette di sperimentarne anche le proprietà gratificanti laddove esse esistano; ne consegue che il comportamento di assunzione persiste anche in assenza della originaria motivazione, quella di migliorare la prestazione psicofisica. L'applicazione di un tale modello ai farmaci di doping sembra molto plausibile e a ulteriore suo sostegno si potrebbe anche invocare l'analogia con la dipendenza iatrogena da analgesici centrali. Quest'ultima è tuttavia un'araba fenice, essendo, se non proprio inesistente, almeno rara (Porter & Jick, 1980; Perry & Heidrich, 1982; Moulin et al., 1996) e potremmo quindi presumere che anche nel caso delle sostanze di doping, il loro uso in contesti meramente sportivi generi raramente dipendenza. Gli studi epidemiologici condotti soprattutto tra gli adolescenti, non sono tuttavia così rassicuranti (Nilsson et al., 2001; Bahrke et al., 1998).
Il limite principale di un modello di nesso per così dire passivo tra dipendenza e doping (nel senso che la dipendenza è il mero frutto dell'esposizione al farmaco dovuta alla pratica del doping) consiste nel fatto che esso non prende in considerazione la possibilità che si instaurino una serie di relazioni in qualche modo riverberanti tra i fattori in gioco. Bisogna infatti chiedersi se, ad esempio, un elevato livello di esercizio fisico non modifichi la risposta psicocomportamentale al farmaco, inclusa la sua capacità di indurre dipendenza; ovvero se non vi siano elementi che accomunano l'elevato livello di esercizio fisico ai comportamenti di assunzione che sfociano nella dipendenza.

Esercizio fisico e gratificazione
La possibilità di fornire risposte sperimentalmente verificabili a domande di questo genere dipende evidentemente dall'adozione di adeguati modelli teorici di riferimento. Nel campo dei comportamenti motivati, tale possibilità è scaturita dall'adozione dell'ipotesi dopaminergica del rinforzo positivo, inizialmente formulata da Roy Wise (vedi, ad es.: Wise & Rompre, 1989). E' evidente che i comportamenti motivati caratterizzati da una componente consumatoria chiaramente identificabile sono stati i primi ad essere esaminati in tale cornice teorica. E' stata così verificata l'esistenza di convergenze e addirittura omologie tra comportamenti precedentemente ritenuti assai lontani, come quelli di assunzione alimentare e di autosomministrazione delle droghe d'abuso, nei quali, oggi è chiaro, medesimi circuiti dopaminergici mesolimbici sono coinvolti nell'esplicarsi delle proprietà di rinforzo positivo sia del cibo sia della droga (Kelley & Berridge, 2002).
A sostegno di una tale comunanza di substrati neuropsicobiologici sono state infatti fornite una serie di importanti evidenze sperimentali. Di particolare rilievo è l’osservazione che la dopamina è liberata nel nucleo accumbens sia dalla presentazione di cibo sia dalla somministrazione di droghe d'abuso (Di Chiara & Imperato, 1988; Hernandez & Hoebel, 1988) e che le droghe d'abuso, come la morfina e la d-anfetamina, somministrate in differenti nuclei dei circuiti dopaminergici mesolimbici, attivano l'ingestione di cibo (Evans & Vaccarino, 1986, 1990; Mucha & Iversen, 1986; Nencini & Stewart, 1990). Bene si accorda con queste osservazioni la dimostrazione che l'esposizione cronica a psicostimolanti facilita l'azione profagica degli oppiacei mediata dai circuiti dopaminergici mesolimbici (Nencini, 1988; Nencini et al., 1988; Nencini & Stewart, 1990) e che protratti periodi di ristrettezza alimentare facilitano l'acquisizione dell'autosomministrazione di droghe d'abuso (Carr, 2002; Cabeza de Vaca & Carr, 1998). La consapevolezza di un comune substrato psicobiologico tra comportamento alimentare e comportamento d'abuso ha a sua volta permesso di porsi la domanda di possibili comunanze fisiopatologiche tra disturbi dell'alimentazione e tossicodipendenza. Senza tale consapevolezza sarebbe stato infatti del tutto arbitrario formulare l'ipotesi, comunque assai ardita, che "a chronic eating disorder is a 'autoaddiction' to the body's secretion of endogenous opiates" (Marrazzi & Luby, 1986; Davis & Woodside, 2002).
L'esercizio fisico ovviamente differisce dal comportamento di alimentazione e da quello di autosomministrazione in quanto non presenta un atto consumatorio. Ciò non toglie che la motivazione che spinge all'esercizio fisico fine a se stesso possa essa ricercata nel suo eventuale valore di rinforzo positivo. Questa ipotesi può in fondo essere formulata da tutti coloro che hanno allevato un criceto in casa, considerato che quest'animale passa molto del suo tempo correndo sulla ruota di cui è solitamente dotata la gabbia. In effetti, il valore di rinforzo positivo dell'esercizio fisico è stato dimostrato in una serie di studi condotti proprio utilizzando il correre su una ruota (il cosiddetto wheel running), soprattutto nel ratto. Una prima importante acquisizione è che questo comportamento, a differenza dell'attività locomotoria esplorativa, non va incontro ad abituazione, ma al contrario aumenta in funzione dell'esercizio (Eayrs, 1954). Che il comportamento sia mantenuto dalle proprietà gratificanti dell'esercizio fisico è poi dimostrato dal fatto che l'animale è disposto a premere una leva per ottenere un breve periodo di wheel running (Iversen, 1993; Belke, 2000) e che rimane più a lungo in un ambiente nel quale ha esercitato il wheel running (conditioned place preference: CPP) (Lett et al, 2001 & 2002). Ora, è ben noto che in entrambe queste procedure il comportamento è mantenuto sia da rinforzi naturali (cibo) sia da droghe d'abuso. Insomma, l'esercizio fisico è morfologicamente omologo a stimoli incontrovertibilmente definiti come di rinforzo positivo.
E' poi importante osservare come siano stati rilevati punti di contatto psicobiologico tra esercizio fisico e comportamento alimentare. In primo luogo, nel ratto il wheel running è aumentato in condizione di ridotto accesso al cibo (Jones et al, 1990). Ciò richiama alla mente quanto accade nell'uomo, dove l'associazione tra anoressia nervosa ed attività fisica strenua è di frequente riscontro (Davis et al., 1997 and 1999). Le alterazioni endocrine connesse con questa condizione mostrano, tra l'altro, una sovraespressione del sistema endorfinico (Glamsta et al., 1993; Wildman et al., 1986) riproducibile anche sperimentalmente (Aravich et al., 1993; Pierce et al., 1986). La corrente interpretazione di questa sovraespressione è che essa sia conseguenza della stimolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene che anoressia nervosa e attività fisica strenua, al pari di ogni altro stressore psicologico e fisico, inducono (Burden et al., 1993). Le conseguenze motivazionali di questa stimolazione sarebbero da ricondurre alla attivazione del sistema dopaminergico mesolimbico provocata dall'aumentato rilascio di beta-endorfina (Spanagel et al., 1992). Risultati questi che ben si accordano con l'evidenza sperimentale che nel ratto la CPP indotta dal wheel running è ridotta dalla somministrazione di naloxone (Lett et al., 2001) e che il wheel running stesso induce tolleranza agli effetti gratificanti della morfina (Lett et al., 2002). In questa prospettiva è di notevole interesse lo studio che ha misurato la "sensibilità alla gratificazione" in individui sofferenti di disturbi dell'alimentazione associati o meno all'esercizio fisico strenuo (Davis & Woodside, 2002). I risultati di questo studio mostrano che i soggetti con anoressia nervosa sono più anedonici di quelli con bulimia nervosa; inoltre gli anoressici che praticano l'esercizio fisico tendevano ad essere ancor più anedonici rispetto a quelli sedentari. L'interpretazione degli autori merita di essere riportata per esteso: "… chronic overexercising, like chronic starvation, tends to induce an anhedonic state. More likely is that both influences occur. Strenuous exercise, which is a DA-stimulating behavior via activation of the HPA axis and the endogenous opioid system, may initially serve a compensatory or mood-regulating function, but - in the manner of any chronic stressor - it can also induce an anhedonic state with the resultant need for more of the activity to serve the same function." (pag. 192).

Esercizio fisico e autosomministrazione di droghe d'abuso
Le analogie psicobiologiche delle conseguenze dell'esercizio fisico strenuo con il comportamento alimentare hanno aperto la strada agli studi indirizzati ad individuare le stesse analogie con il comportamento d'assunzione delle sostanze d'abuso. Il razionale di queste investigazioni è stato espresso in maniera molto esplicita da Werme et al. (2000): "Physical activities such as long-distance running can be habit forming and associated with a sense of well-being to a degree that justifies comparison with drug-induced addictive behaviours." Una prima evidenza della solidità di questo razionale sta nella individuazione di un ceppo di ratti (ratti Lewis) che, rispetto ad altri ceppi, è maggiormente disponibile sia ad autosomministrarsi droghe d'abuso sia a sviluppare un eccessivo wheel running (Werme et al., 1999). Un ulteriore studio ha dimostrato che in questo ceppo di ratti l'esposizione ripetuta al wheel running provoca la stessa sovraespressione della sintesi di dinorfina nel caudato-putamen mediale causata dalla somministrazione cronica di cocaina (Werme et al., 2000). Il ruolo del sistema oppioide è stato ulteriormente enfatizzato dal fatto che la somministrazione di naloxone blocca l'incremento di RNAm per la dinorfina indotto dal wheel running.
Una delle conseguenze delle omologie tra stimoli di rinforzo positivo consiste nel fatto che la presentazione contestuale di stimoli di differente natura li pone in competizione tra loro. E' stato, ad esempio, dimostrato che l'accesso operante (premere una leva) ad un cibo altamente appetibile riduce l'autosomministrazione di cocaina nella scimmia (Woolverton et al., 1997). Potremmo pertanto ipotizzare che la stessa inibizione sia indotta dall'esercizio fisico. In effetti nel ratto il wheel running riduce l'assunzione orale di soluzioni di anfetamina (Kanarek et al., 1995). Più recentemente questo effetto inibitorio è stato osservato anche a carico dell'autosomministrazione operante di cocaina, ma solo nella femmina (Cosgrove et al., 2002). Questa selettività è stata interpretata con una maggiore sensibilità della femmina stessa alle manipolazioni miranti a ridurre il comportamento di autosomministrazione di droghe d'abuso (vedi anche: Campbell et al., 2002 e Carroll et al. 2001).

Steroidi androgeni anabolizzanti e droghe d'abuso
Le interazioni tra esercizio fisico e autosomministrazione di droghe d'abuso appena esposte pongono la questione dell'eventuale ruolo, in questa interazione, delle procedure farmacologiche atte a potenziare il rendimento dell'esercizio fisico. A tal proposito, un particolare interesse è stato rivolto all’assunzione di dosi massicce di steroidi androgeni anabolizzanti, poiché è stato osservato che esse provocano ben definiti effetti centrali nell'uomo. In particolare, a dosi suprafisiologiche, il testosterone provoca comportamento aggressivo, sintomi maniacali ed euforia (Pope & Katz 1994; Pope et al., 2000; vedi anche: Lukas, 1996; vedi inoltre in questo sito: S. Rufini, Farmacodipendenza da steroidi anabolizzanti).
Gli studi sinora condotti mostrano che la somministrazione di testosterone induce CPP nel ratto (De Beun et al., 1992; Schroeder & Packard, 2000) e nel topo (Arnedo et al., 2000). Questo effetto è riprodotto dalla microiniezione del farmaco nel nucleo accumbens, effetto che è bloccato dalla somministrazione di antagonisti dei recettori dopaminergici D1 e D2 (Packard et al., 1997 e 1998; Schroeder and Packard, 2000). L'autosomministrazione orale di testosterone è stata inoltre ottenuta nel criceto (Johnson & Wood, 2001; Wood, 2002), ma, differentemente dalle droghe d'abuso maggiori, non vi era relazione tra volume di soluzione assunta e concentrazione di testosterone nella soluzione stessa. Al massimo, gli steroidi androgeni anabolizzanti potrebbero quindi possedere la stessa, per altro modesta, efficacia di rinforzo positivo della caffeina o delle benzodiazepine, ma certamente non quella della cocaina e dall'eroina. Gli effetti degli steroidi androgeni anabolizzanti sul sistema di gratificazione sono stati studiati anche utilizzando il modello dell'autostimolazione elettrica dell'ipotalamo laterale nel ratto (Clark et al., 1996). La somministrazione di un "cocktail" di steroidi androgeni anabolizzanti per quindici giorni non modificava la soglia di autostimolazione, ma potenziava l'abbassamento di tale soglia indotto dall'anfetamina. Questi effetti sono stati interpretati come il risultato di un processo di sensibilizzazione da parte degli steroidi androgeni anabolizzanti dei sistemi cerebrali di gratificazione all'azione dell'anfetamina.
Contrariamente a quanto osservato nel ratto dove, utilizzando un modello di avversione al sapore, il testosterone acquisisce il controllo dello stimolo discriminativo (De Beun et al., 1992), nell'uomo studi di farmacodiscriminazione non hanno messo in evidenza proprietà di stimolo degli steroidi anabolizzanti (in altre parole, i soggetti non erano in grado di identificare la sostanza ricevuta). Questi risultati sono stati sostanzialmente confermati da un ulteriore studio nel quale erano confrontati gli effetti soggettivi e fisiologici di differenti dosi di testosterone, di placebo e di morfina. Differentemente da quanto avveniva con la morfina, l'assunzione di testosterone non causava effetti soggettivi apprezzabili (Fingerhood et al., 1997). Appaiono quindi giustificati i seri dubbi sollevati circa la capacità di queste sostanze di indurre euforia: più probabile che tali asseriti effetti siano il risultato del piacere che i soggetti ricavavano dall'intenso esercizio fisico associato all'assunzione dell'anabolizzante stesso (Lukas, 1996). Nel loro insieme questi dati sembrerebbero escludere la possibilità di sviluppo di dipendenza o abuso verso gli steroidi anabolizzanti. Apparentemente, ciò contrasta con quanto osservato in un campione di 100 body-builders australiani che facevano uso illecito di questi farmaci: per 23 di essi era possibile fare diagnosi di dipendenza secondo i criteri del DSM IV, mentre in altri 25 erano soddisfatti i criteri per una diagnosi di abuso (Copeland et al., 2000). E' importante tuttavia osservare che tutti i soggetti con diagnosi di dipendenza presentavano uno stato di dipendenza fisica, ma raramente il farmaco era assunto da questi soggetti per alleviare i sintomi astinenziali. Questo aspetto differenzia notevolmente gli steroidi dalle droghe maggiori che inducono dipendenza fisica, quali alcol ed eroina, dove l'assunzione della sostanza ha anche il fine di prevenire l'astinenza o di mettervi fine, e li differenziano ancor più dagli psicostimolanti, dove invece la dipendenza fisica è marginalissima, per non dire assente.
Sebbene privi di efficacia di rinforzo positivo, gli steroidi anabolizzanti potrebbero tuttavia facilitare la gratificazione indotta da altri stimoli naturali o farmacologici. In tal senso sembrerebbe deporre il dato epidemiologico di una notevole frequenza di concomitante abuso di steroidi, alcol, cannabis e cocaina (Lukas, 1996). Contro questa ipotesi si pongono tuttavia i risultati di uno studio nel quale gli effetti psicologici della cocaina sono stati misurati in body-builders che assumevano alte dosi di nandrolone, uno degli steroidi androgeni anabolizzanti più studiati per il suo impiego nel doping sportivo. Questi soggetti dichiaravano un minor grado di "high" e meno frequenti episodi sia di euforia sia di disforia; inoltre gli effetti della cocaina comparivano più tardivamente e duravano per meno tempo (vedi: Lukas, 1996). Una spiegazione, che riconcilierebbe questi dati con quelli epidemiologici, potrebbe consistere nella necessità di un maggior uso di cocaina da parte degli assuntori di steroidi androgeni anabolizzanti per ottenere gli effetti desiderati (Lukas, 1996).
Malgrado questi risultati contraddittori, il nandrolone sembra potenziare le modificazioni molecolari prodotte a livello centrale dalla cocaina. Nel ratto la ripetuta somministrazione dei due farmaci in combinazione produce infatti una marcata riduzione nell'espressione del sottotipo recettoriale glutammatergico NR1 per l'NMDA nel nucleo accumbens e nel grigio periacqueduttale (Le Grevès et al., 2002). A parere degli autori, l'azione dello steroide a livello dell'accumbens sosterrebbe la nozione di un suo effetto sensibilizzante sui meccanismi di gratificazione, mentre quella a carico del grigio periacqueduttale giustificherebbe il rilascio di comportamenti aggressivi. Un precedente studio (Kindlundh et al., 2001) aveva già mostrato che, con lo stesso schema di trattamento, il nandrolone causava una riduzione nella densità di recettori D1 nel caudato-putamen e nel nucleo accumbens, mentre la densità di recettori D2 era aumentata nel caudato-putamen, nell'area del tegmento ventrale, nel cosiddetto core del nucleo accumbens, mentre era ridotta nella cosiddetta shell dello stesso nucleo. Queste modificazione nella densità recettoriale all'interno del sistema dopaminergico mesolimbico costituirebbero una risposta adattativa all'intensa attivazione dopaminergica indotta dalla esposizione cronica a dosi di nandrolone 40-50 volte superiori a quelle terapeutiche. E' probabile che l'attivazione dopaminergica sia almeno in parte indiretta, e più precisamente mediata dal sistema proopiomelanocortinico, poichè il nandrolone, somministrato cronicamente ad alte dosi nel ratto, produce un incremento dei livelli di beta-endorfina nell'area del tegmento ventrale (Johansson et al., 1997). E' importante ricordare che la somministrazione di agonisti mu-oppioidi in quest'area induce la liberazione di dopamina nell'accumbens, per un meccanismo di inibizione degli interneuroni GABAergici che svolgono attività inibitoria a carico del firing di neuroni dopaminergici proiettanti nell'accumbens (Johnson & North, 1992; Leone et al., 1991). L'attivazione del sistema oppioide endogeno per esposizione cronica ad alte dosi di nandrolone è infine testimoniata dagli aumentati livelli di immunoreattività per la met-encefalina e per la dinorfina-B nell'ipotalamo, nello striato e nel grigio periacqueduttale (Johansson et al., 2000).
Questi effetti del nandrolone sul sistema oppioide hanno suscitato notevole interesse in relazione alle segnalazioni di abuso di farmaci oppiacei in soggetti che assumono steroidi al fine di doping sportivo (McBride et al., 1996; Arvary & Pope, 2000). Un recente studio condotto nella scimmia mostra tuttavia che la somministrazione cronica di alte dosi di testosterone non modificano significativamente la risposta analgesica alla morfina, né la somministrazione di naloxone in questi animali così esposti al testosterone precipita una sindrome di astinenza da oppiacei (Negus et al., 2001).

Conclusioni e nuove prospettive
Lo stato della ricerca in questo campo permette di porre su basi del tutto nuove le relazioni tra esercizio fisico, uso di sostanze dopanti e sviluppo di abuso/dipendenza di droghe. Di particolare rilievo è la dimostrazione che l'attività fisica, in quanto rinforzo naturale, ha notevoli punti di contatto psicobiologico con il comportamento di assunzione di cibo e di droghe (tabella 2). Ciò permette di esplorare l'eventuale ruolo dell'esercizio fisico, in particolare quello strenuo, nello sviluppo della tossicodipendenza. Un punto di notevole interesse in tale sviluppo è costituito dal cosiddetto processo di sensibilizzazione comportamentale che aumenta progressivamente le proprietà incentivanti della droga d'abuso (Stewart & Badiani, 1993; Robinson & Berridge, 1993) e che sembra esprimersi nell'espressione di quelle recidive di assunzione che possono comparire anche dopo lunghi periodi di astinenza (Leri & Stewart, 2001). E' stato già ampiamente dimostrato che fattori non farmacologici, come la novità ambientale (Badiani et al., 1998 & 2000) e la restrizione alimentare (Carr, 2002; Cabeza de Vaca & Carr, 1998) facilitano lo sviluppo di questa sensibilizzazione. Nonostante l'evidenza che la contestuale possibilità di wheel running riduce l'autosomministrazione di cocaina, gli stessi autori di questo studio si chiedono: "… whould prior exposure to wheel-running sensitize rats to the subsequent reiforcing effects of cocaine?" (Cosgrove et al., 2002). In campo umano, questa eventuale azione dell'esercizio fisico strenuo potrebbe ulteriormente incrementare l'effetto sensibilizzante a carico degli effetti della cocaina già sperimentalmente dimostrato per somministrazione di dosi massive di steroidi androgeni anabolizzanti. I modelli teorici e le metodologie sperimentali attualmente disponibili permettono di verificare queste ipotesi e nel prossimo futuro possiamo quindi attenderci notevoli progressi in questo campo.

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Tabella 1 FARMACI INCLUSI TRA LE SOSTANZE DI DOPING

ANABOLIZZANTI Steroidi Anabolizzanti Beta 2 Agonisti ORMONI PEPTIDICI E GLICOPROTEICI Corticotropina (Acth) Eritropoietina (Epo) Fattore di Crescita Insulino-simile (Igf-1) Gonadotropina Corionica Umana (Hcg) Insulina Ormone della Crescita (Gh) STIMOLANTI Amfetamine Caffeina Cocaina e Anestetici Locali Efedrina e Altri Stimolanti Guarana’ SOSTANZE CHE INNALZANO LA SOGLIA DEL DOLORE Corticosteoidi Etanolo (Alcol Etilico) Marijuana Narcotici (Oppioidi) SOSTANZE MASCHERANTI Diuretici e Probenecid BETA BLOCCANTI

Tabella 2
Effetti dell’esercizio fisico e degli steroidi androgeni anabolizzanti sul sistema di gratificazione endogeno

	WHEEL RUNNING	STREROIDI ANDROGENI ANABOLIZZANTI
Conditioned place preference	PRESENTE (naloxone-reversibile)	PRESENTE (reversibile con antagonisti dopaminergici)
Auto-somministrazione		PRESENTE (debole)
Auto-somministrazione della cocaina	Inibita (per competizione)	Riduzione degli effetti gratificanti (nell’uomo)
Sistema oppioide endogeno	Attivato	Atttivato
Sistema dopaminergico mesolimbico		Ativato