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L’assunzione di droghe d’abuso come fattore etiologico di rabdomiolisi

Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università “La Sapienza” e Policlinico “Umberto I” - Roma

Indice

1. Introduzione
2. Cocaina
3. Anfetamine e derivati
4. Etanolo
5. Eroina
6. Tabacco
7. Fenciclidina e ketamina
8. Toluene
9. Conclusioni
10. Bibliografia

1. Introduzione
La rabdomiolisi^a è una condizione clinica acuta o subacuta caratterizzata da lisi della membrana dei miociti (Fig 1), con conseguente rilascio del contenuto intracellulare (enzimatico, elettrolitico e metabolico) nello spazio intercellulare⁽¹⁾. Caratterizzante un processo rabdomiolitico è l’innalzamento dei livelli sierici di creatinchinasi^b (CK); sebbene non esista unanimità su quali siano i livelli di CK che permettono una diagnosi certa, è stato proposto ⁽²⁾ che questa venga posta per concentrazioni sieriche di CK almeno 5 volte maggiori rispetto al limite superiore del range di normalità (45-260 UI/L). Marker precoce di rabdomiolisi è l’aumento dei livelli sierici di mioglobina, nonché la presenza di mioglobinuria (caratterizzata dalla comparsa di urine rosso-brune)^c.
Una classificazione etiopatogenetica della rabdomiolisi permette di identificare le rabdomiolisi di origine traumatica, di cui la Crush syndrome^d può essere considerata prototipo, e le rabdomiolisi di origine non traumatica.
Tra queste ultime, la causa di più frequente, e talvolta misconosciuto, riscontro risulta essere il consumo di droghe come anfetamina e derivati, cocaina ed eroina⁽³⁾. Anche l’abuso di alcol può condurre ad un processo rabdomiolitico, mentre il fumo di tabacco è considerato un co-fattore. Sono infine presenti in letteratura case report che segnalano un’associazione fra abuso di fenciclidina e ketamina, nonché di solventi, in particolare di toluene, e rabdomiolisi.
Fondamentale è porre una corretta diagnosi di questo quadro clinico, in quanto un precoce avvio della terapia permette di prevenire l’insorgenza di insufficienza renale acuta, complicanza la cui percentuale di osservazione varia, a seconda del campione considerato, tra il 4 ed il 33%^(4,5).

2. Cocaina
L’associazione cocaina-rabdomiolisi è ampiamente riconosciuta ^(6,7). In uno studio effettuato allo scopo di individuare i fattori di rischio per l’insorgenza di rabdomiolisi in consumatori di cocaina⁽⁸⁾, è stata evidenziata una associazione significativa fra gravità dello stato di intossicazione acuta dalla sostanza stessa e severità del quadro rabdomiolitico (definito come tale per valori plasmatici di CK > 500 UI/L) e delle sue complicanze.
I meccanismi patogenetici alla base della rabdomiolisi da cocaina sono molteplici: è stato dimostrato sia un effetto tossico diretto della cocaina sulla muscolatura scheletrica⁽⁹⁾, sia un effetto indiretto ischemizzante e conseguente alla vasocostrizione⁽¹⁰⁾. La frequente associazione con ipertermia avvicina questo quadro clinico alla sindrome neurolettica maligna: ciò ha condotto ad ipotizzare che l’alterazione dei livelli di dopamina e della densità dei suoi recettori, che insorge nei consumatori cronici di cocaina, possa essere uno dei meccanismi patogenetici coinvolti nell’insorgenza della rabdomiolisi^(11,12). Conferma indiretta potrebbe essere la dimostrazione in vitro⁽¹³⁾ della azione inibente del dantrolene (che come noto viene utilizzato elettivamente nella terapia della ipertermia maligna) sulla liberazione di CK indotta da cocaina ed etanolo.
Da segnalare comunque che elevati valori plasmatici di CK sono stati osservati in consumatori di cocaina anche in assenza di sintomi clinici di rabdomiolisi, e che tali livelli di CK sono risultati significativamente correlati alla presenza di metaboliti della cocaina nelle urine⁽¹⁴⁾.

3. Anfetamine e derivati
Così come per la cocaina, la rabdomiolisi è riconosciuta da tempo essere una delle complicanze associate al consumo di anfetamina^(15,16) e di alcuni suoi derivati, come metanfetamina e metilen-diossi-metanfetamina (Ecstasy)⁽¹⁷⁾. Uno studio retrospettivo intrapreso in un Dipartimento di Emergenza su pazienti con diagnosi di rabdomiolisi, ha evidenziato che il 43 % dei soggetti (campione totale 367 pazienti) aveva assunto metanfetamina: inoltre in questo gruppo i valori medi di CK registrati alla prima osservazione erano significativamente più alti rispetto ai valori osservati negli altri pazienti⁽¹⁸⁾.
Analogamente alla cocaina la attività di vasocostrizione generalizzata indotta dalle amfetamine può avere come conseguenza un effetto ischemico con relativo danno ipossico a carico dei miociti⁽¹⁹⁾.
E’ stato recentemente sottolineato come alterazioni a livello del metabolismo cellulare possono contribuire all’insorgenza di rabdomiolisi: in particolare l’aumento delle concentrazioni sieriche di dopamina e noradrenalina indotto dalle anfetamine, ha come conseguenza un aumento della richiesta di ATP^(20,21) e questo, unitamente alla diminuzione della quantità di cibo ed acqua ingeriti (ovvero al ridotto bilancio calorico ed alla disidratazione), può contribuire all’avvio di un processo di lisi.
La presenza di agitazione psicomotoria in soggetti in stato di intossicazione acuta da anfetamina, può determinare la necessità di un contenimento forzato, e questo ultimo contribuire all’insorgenza di rabdomiolisi⁽²²⁾. Anche movimenti coreo-atetosici prolungati che possono essere presenti in caso di intossicazione acuta da anfetamina, possono scatenare un quadro rabdomiolitico⁽²³⁾.
Alla presenza di una significativa associazione rabdomiolisi-(met)anfetamina consegue una duplice indicazione: misurazione dei livelli di CK in tutti i pazienti positivi per anfetamina, e ricerca nei liquidi biologici delle anfetamine (e di altre sostanze d’abuso !) in tutti i pazienti con CK elevata nei quali non sia possibile identificare altro fattore etiologico.

4. Etanolo
L’abuso di alcool rappresenta un fattore di rischio per l’insorgenza di rabdomiolisi⁽²⁴⁾. Una diretta azione miotossica dell’etanolo è stata da tempo evidenziata in volontari sani⁽²⁵⁾ e confermata successivamente da studi in vitro⁽²⁶⁾. All’istaurarsi di un danno muscolare può contribuire anche l’induzione da parte dell’etanolo dell’attività enzimatica del citocromo P450 (di cui è stata recentemente indicata una ulteriore localizzazione a livello del reticolo sarcoplasmatico del miocita), con la conseguente produzione di metaboliti intermedi tossici di altri composti, quali ad esempio acetaminofene e cocaina⁽²⁷⁾.
Lo stato di malnutrizione, sovente associato con la condizione di alcolismo, può condurre alla diminuzione delle riserve di glicogeno ed ATP; in aggiunta le alterazioni del quadro elettrolitico (ipopotassiemia, ipomagnesiemia) possono contribuire all’insorgenza di rabdomiolisi o precipitarla⁽²⁸⁾.
Il delirium tremens, ovvero i tremori e l’aumento del tono muscolare che, come noto, caratterizzano uno stato astinenziale acuto, sono stati chiamati in causa per spiegare l’aumento della CK plasmatica in corso di alcolismo. Da ricordare infine che una intossicazione acuta da alcol (ed anche da eroina) può essere causa di uno stato protratto di immobilità: la conseguente pressione sui muscoli e relativa ipossia, può scatenare rabdomiolisid. Risulta in questo caso evidente l’analogia con la Crush syndrome e la natura indiretta quindi della azione rabdomiolitica della sostanza.

5. Eroina
Il nesso eziologico fra consumo di eroina e rabdomiolisi è da tempo riconosciuto⁽²⁹⁾ e recentemente è stato evidenziato un incremento dei casi di mioglobinuria insorta a seguito di overdose da eroina⁽³⁰⁾. La patogenesi è da ritenersi multifattoriale e più comunemente riferibile alla presenza di uno stato ipossico generalizzato nonché di acidosi sistemica. Di frequente osservazione, la compressione muscolare per immobilizzazione prolungata in posture non usuali^d(29,31), condizione questa che può esitare in una sindrome compartimentale^e a carico ad esempio degli arti inferiori. Anche in questo caso evidente l’analogia con la Crush syndrome.

6. Tabacco
Sebbene non sia evidenziabile una diretta correlazione tra rabdomiolisi e fumo di tabacco, tuttavia quest’ultimo potrebbe tuttavia svolgere funzioni di cofattore nello sviluppo di rabdomiolisi. La carbossiemoglobina risultante dalla esposizione al fumo di tabacco può difatti contribuire allo stato anossico ed inoltre la mioglobina risulta maggiormente affine della emoglobina per il monossido di carbonio, il cui avvelenamento acuto è come noto di per sé causa di rabdomiolisi⁽³²⁾, con conseguente formazione di carbossimioglobina, che riduce ulteriormente la disponibilità di ossigeno necessaria ad un corretto metabolismo cellulare⁽³³⁾.

7. Fenciclidina e ketamina
La fenciclidina è stata associata alla rabdomiolisi; in assenza di un dimostrato effetto miotossico diretto, l’insorgenza di rabdomiolisi è da attribuirsi ai movimenti involontari e prolungati che caratterizzano uno stato di intossicazione acuta⁽³⁴⁾.
La medesima osservazione è valida per la ketamina, analogo strutturale della fenciclidina ed oggetto di più recente abuso: in uno studio effettuato in un Dipartimento di Emergenza su un campione di 20 pazienti sono stati segnalati 2 casi di rabdomiolisi di grado lieve⁽³⁵⁾, la cui causa è comunque attribuita allo stato di agitazione motoria indotto dalla sostanza.

8. Toluene
Da segnalare infine dalla letteratura alcuni case report^(36-38) riferiti a soggetti che hanno sviluppato un quadro rabdomiolitico associato a gravi squilibri elettrolitici a seguito dell’assunzione di toluene per inalazione di colla o vernici.

9. Conclusioni

Da quanto esposto risulta che la rabdomiolisi ad etiologia tossicologica è condizione clinica di frequente riscontro. Tenuto conto che diagnosi e terapia precoci della rabdomiolisi possono ridurre significativamente l’insorgenza della sua più temibile complicanza, l’insufficienza renale acuta, un attento monitoraggio della CK sierica e di eventuale mioglobinuria dovrebbe essere effettuato in pazienti in stato di agitazione o di coma e nei quali uno screening urinario abbia evidenziato presenza di metaboliti delle sostanze d’abuso.

10. Bibliografia

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11. Note

1. Qualunque condizione che causi una diminuzione di sintesi o disponibilità, nonché un incremento di consumo dell’adenosintrifosfato (ATP) a livello della muscolatura striata può essere causa di rabdomiolisi; difatti la deplezione di ATP conduce ad una alterazione di funzionalità dei trasportatori di membrana ATP-dipendenti, come la pompa Na+- K+ e Na+- Ca++. Il conseguente aumento della concentrazione intracellulare di Ca++ esita in una attivazione delle fosfolipasi con danno alla membrana plasmatica del miocita.
2. La creatinchinasi, come noto, è l’enzima che catalizza la conversione di creatin-fosfato in creatina, mettendo a disposizione il fosfato per la sintesi di ATP a partire dall’adenosintrifosfato (ADP).
3. La mioglobina, proteina contenuta nei miociti e deputata al trasporto dell’ossigeno, viene liberata a seguito della necrosi cellulare: la sua precipitazione a livello dei tubuli renali, eventualmente aggravata da urine acide e di volume ridotto, può condurre all’insorgenza di una insufficienza renale acuta. Da notare che l’assenza di mioglobinuria non esclude la presenza di rabdomiolisi in quanto la mioglobina è rinvenibile nelle urine solo quando i suoi livelli plasmatici sono superiori a 0.5-1,5 mg/dl. E’ stato calcolato che un processo rabdomiolitico a carico di 100 g di muscolo sia sufficiente a produrre livelli di mioglobinemia > 1.5 mg/dl con conseguente mioglobinuria.
4. La Crush syndrome è la manifestazione sistemica di danno muscolare a seguito di un trauma o di una alterazione ischemia-riperfusione. Una classica descrizione di questa sindrome (in era pre-dialitica spesso ad esito mortale) è fornita da Bywaters e Beall⁽³⁹⁾: il quadro sintomatologico è caratterizzato da tensione, edema, dolore muscolare, urine ipercromiche, acidosi, stato di shock. E’ possibile l’esito in insufficienza renale acuta, causata dalla precipitazione di mioglobina a livello dei tubuli renali.
5. Sindrome compartimentale – è la manifestazione locale di uno stato ischemico a livello neuromuscolare causato da un aumento di pressione nelle strutture miofasciali caratterizzata da edema muscolare, dolore e parestesie conseguenti all’aumento della pressione intramuscolare con compressione delle strutture vasculo-nervose.