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CLUB DRUGS: la ketamina

Marco Borghesan, Luana Oddi e Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università “La Sapienza” e Policlinico “Umberto I” - Roma

Indice

1. Introduzione
2. Epidemiologia
3. Farmacocinetica e farmacodinamica
4. Effetti acuti
5. Near-Death Experience (NDE) e ketamina
6. Ketamina e psicosi
7. Conclusioni
8. Bibliografia

Introduzione
La ketamina, 2-O-clorofenil-2metilamino cicloesanone, derivato della fenciclidina (PCP), è un anestetico generale, antagonista non competitivo dei recettori NMDA con proprietà psicotrope. È definibile come un anestetico “dissociativo”⁽¹⁾: la sua azione anestetica deriva infatti dalla sua capacità di indurre uno stato di amnesia e perdita di risposta agli stimoli dolorosi, in assenza di perdita di coscienza⁽²⁾. Fu proprio nell’ambito del suo uso clinico come anestetico che emersero le proprietà psicotrope della ketamina: fu infatti evidenziata una reazione post-anestetica (fenomeno di emersione) caratterizzata da stato confusionale ed allucinazioni, comunque suscettibile al trattamento con diazepam. Questi effetti avversi limitarono l’uso clinico della ketamina all’ambito pediatrico, nonché alla medicina veterinaria.
Negli anni ’80 la ketamina iniziò ad essere utilizzata nel mondo dei clubs proprio in conseguenza della sua capacità di indurre allucinazioni ed esperienze “extra-corporee”. Essendo una molecola la cui sintesi clandestina risulta difficoltosa, la principale fonte di immissione nel mercato deriva da furti in ospedali veterinari. I nomi di strada usualmente usati per definirla sono K, Special K, Vitamina K, Superacido^(1,3).

Epidemiologia
La ketamina fa parte della categoria delle cosiddette “club drugs”, sostanze, come la MDMA (3,4-metilen diossimetamfetamina o Ecstasy) o il GHB (acido gamma-idrossibutirrico o Ecstasy liquida) che vengono prevalentemente utilizzate in contesti di socializzazione giovanile come parties, discoteche, raves. Una ricerca effettuata nel 1997⁽⁴⁾ nel Regno Unito, evidenziò, in soggetti di età compresa tra 16 e 29 anni che utilizzavano club drugs, che ben il 91% erano abituali frequentatori delle discoteche, e tra questi il 33% dichiarava l’uso di ketamina.
La modalità di assunzione più diffusa (via orale o intranasale) e le circostanze di utilizzo (in gruppo) contribuiscono a far credere ai consumatori (prevalentemente giovani) che il rischio connesso all’uso, anche saltuario, di tali sostanze, sia pressochè inesistente^(3,4). Ciò sembrerebbe confermato dalla rarità dei decessi attribuibili all’uso di ketamina (non combinato con altre sostanze)⁽⁵⁾. Degli 87 decessi segnalati nella città di New York durante il 2000 ed attribuiti inizialmente ad essa, nessuno si è poi dimostrato essere causato dalla sola ketamina⁽⁶⁾. I maggiori fattori di rischio per gli utilizzatori non derivano tanto dagli effetti tossici della sostanza, quanto dal consumo in luoghi non sicuri: la ketamina lascia l’utilizzatore in uno stato di confusione mentale da cui possono derivare incidenti anche mortali (annegamenti, incidenti stradali, cadute)⁽⁷⁾.
Uno studio di recente pubblicazione⁽⁴⁾ realizzato nella città di Sidney, fornisce dati interessanti circa la tipologia prevalente del consumatore di ketamina: tra i cento soggetti intervistati il 70% era di sesso maschile in media di circa trent’anni; il 40% risultava essere omosessuale ed il 46% in possesso di laurea. Il primo contatto con la sostanza era avvenuto intorno ai 25 anni. La via di assunzione più diffusa risultava essere quella nasale (82%), seguita dalla via endovenosa (11%), intramuscolare (4%) ed orale (3%). Il 25% del campione esaminato riferiva di preferire l’utilizzo della sola ketamina: il 71% utilizzava contemporaneamente Ecstasy, il 62% l’MDA e il 50% dei partecipanti anfetamina, il 49% la cannabis, ed in percentuale decrescente cocaina, nitrito d’amile, LSD e GHB. Il contemporaneo uso di bevande alcoliche era riferito dal 67% del campione esaminato. I consumatori dichiaravano di assumere la sostanza a causa della sua capacità di indurre alterazioni sensoriali (78%), esperienze extracorporee (52%), rush euforico (50%). Gli intervistati riferivano inoltre che la peggior cosa che potesse loro accadere durante l’uso era un K-hole (45%) (vedi paragrafo ”effetti farmacologici”), mentre solo il 35% era preoccupato dei rischi di salute connessi all’utilizzo.
Come per altre club drugs, è stata evidenziata una correlazione tra uso di ketamina e comportamenti sessuali a rischio⁽⁸⁾: tale correlazione risulta ulteriormente significativa tra gli abituali frequentatori dei raves⁽¹⁾. È noto infatti che questo tipo di sostanze, proprio per la loro capacità di indurre disinibizione e amnesia retrograda, favoriscono i comportamenti sessuali a rischio⁽³⁾.

Farmacocinetica e farmacodinamica
La ketamina può essere assunta per via endovenosa, intramuscolare, nasale ed orale (anche se l’effetto di primo passaggio epatico ne riduce notevolmente la biodisponibilità); a volte viene “fumata” insieme a marijuana o tabacco. La via d’assunzione prevalente è, come già detto, quella nasale⁽⁷⁾: con questa modalità il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge dopo circa un’ora ma è anticipato a circa 22 minuti⁽⁹⁾ se l’assunzione è per via intramuscolare.
In relazione alla sua elevata lipofilia, la ketamina si distribuisce rapidamente nell’encefalo e successivamente viene ridistribuita a organi meno perfusi (i.e. tessuto adiposo), seguendo una cinetica di distribuzione di tipo bicompartimentale. Il metabolismo epatico conduce alla produzione di un metabolita attivo, la norketamina. L’escrezione avviene sia per via urinaria che biliare⁽²⁾. L’emivita di eliminazione è approssimativamente di 2 ore⁽¹⁰⁾.
Un particolare aspetto farmacocinetico riguarda l’uso della sostanza in soggetti HIV positivi in terapia con farmaci ad azione antiretrovirale, in particolare gli inibitori delle proteasi: questi ultimi infatti inibiscono il sistema del citocromo CYP450-3A4, implicato nel metabolismo della ketamina. Pertanto in questi pazienti gli effetti della ketamina risultano significativamente prolungati⁽³⁾.
Sono attualmente disponibili test diagnostici di tipo immunologico per il rilievo dei tassi sierici della ketamina e del suo metabolita attivo norketamina, anche se tali test possono fornire falsi positivi per reazione crociata con la PCP⁽¹¹⁾.
La capacità della ketamina di interagire con molteplici siti di legame, rende ragione della complessità degli effetti neurofarmacologici osservati. A livello del sistema nervoso centrale, la ketamina agisce principalmente come antagonista dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA) per il glutammato. Più correttamente l’effetto della ketamina viene definito come inibizione acompetitiva perché il blocco dei recettori è condizionato dal legame di agonisti endogeni (per es.glicina)⁽¹²⁾, in contrasto con l’inibizione non-competitiva in cui l’antagonista si lega al recettore indipendentemente dalla presenza di un agonista. Il particolare tipo di antagonismo attuato dalla ketamina è conseguente al fatto che il sito di legame è localizzato all’interno del canale dei recettori NMDA, per cui la sostanza potrà legarsi solo se il canale si trova già in uno stato di apertura. Questo tipo di antagonismo, comune ad altri ligandi del recettore NMDA, come la PCP, non sembra essere l’unica modalità con la quale la ketamina interagisce con i suddetti recettori⁽¹³⁾. Da studi attuati con tecniche di patch-clamp, sembra infatti che la ketamina sia in grado di legarsi anche al canale ionico associato al recettore dell’NMDA quando questi si trovino nello stato di chiusura, il che implicherebbe l’esistenza di un sito idrofobico intramembranario accessibile⁽¹³⁾.
La ketamina inoltre interagisce, seppure con legame a bassa affinità^(14,15), con i recettori non-NMDA del glutammato, con i recettori oppioidi, con i siti di trasporto delle amine simpaticomimetiche e con il sistema colinergico⁽¹⁶⁾.
In particolare è stata dimostrata⁽¹⁷⁾ un’azione inibitoria della ketamina sui recettori non-NMDA del glutammato; come noto, la stimolazione di questi recettori induce un aumento della sintesi dell’ossido nitrico, molecola quest’ultima implicata nella percezione del dolore⁽¹⁶⁾. Pertanto l’inibizione ketamino-indotta della funzionalità dei recettori non-NMDA sembrerebbe contribuire all’effetto analgesico del farmaco⁽¹⁸⁾, a cui per altro non può non concorrere anche l’azione a carico dei recettori NMDA, tenuto conto che questi recettori sono direttamente coinvolti nella trasmissione dolorifica a livello spinale. Anche il legame con i recettori oppioidi (che coinvolge con affinità decrescente i sottotipi mu, kappa e delta) sembrerebbe contribuire, seppure con un ruolo minore, all’effetto analgesico della ketamina⁽¹⁹⁾. L’interazione con i recettori kappa, potrebbe infine contribuire all’insorgenza degli effetti psicotomimetici della sostanza⁽¹⁶⁾.
La ketamina, attraverso un’azione inibente del meccanismo di re-uptake delle amine simpaticomimetiche a livello periferico^(16,20), è responsabile dell’aumento del tono adrenergico, ovvero della sintomatologia cardiovascolare attivatoria.
La ketamina infine agisce in senso inibitorio sul sistema colinergico con un’azione sia diretta (antagonismo nicotinico e muscarinico) che indiretta (inibizione NMDA-mediata del rilascio di acetilcolina)⁽²⁰⁾. Sono state inoltre descritte interazioni con canali ionici voltaggio-dipendenti del sodio e del calcio. L’azione inibitoria esercitata sui canali del sodio sembra contribuire all’effetto anestetico della ketamina, mentre il blocco dei canali del calcio, osservato in cellule di feocromocitoma di ratto, potrebbe contribuire all’effetto di vasodilatazione cerebrale, osservato nei soggetti sottoposti ad anestesia⁽¹⁶⁾. La ketamina, quale antagonista dei recettori NMDA, è stata studiata per la sua capacità di inibire l’induzione del long term potentiation (LTP) , a livello dell’ippocampo, area implicata nel processo dell’apprendimento^(22,23). Studi effettuati sull’uomo con la PET (Tomografia ad emissione di positroni) hanno inoltre dimostrato che la ketamina stimola il rilascio di dopamina a livello del nucleus accumbens ^{(24, 25)}.

Effetti acuti
Numerosi effetti della ketamina sono dose-relati. Alle dosi più basse, considerate non allucinogene (0.2 mg/kg), sono riferiti elevazione del tono dell’umore, sogni piacevoli e spiacevoli, deficit delle funzioni cognitive, della memoria e dell’attenzione. A più alte dosi (>= 2 mg/kg, dose considerata allucinogena) vengono descritte esperienze extracorporee e di premorte^(1,26,27). Più specificamente sono state riferite sensazioni di distorsione nella percezione della forma e dimensione di parti corporee, della consistenza del corpo (percezione del proprio corpo come costituito di gomma o, al contrario, di legno), assenza della percezione del tempo, sensazione di fondersi con altre persone o oggetti. Il termini K-hole, in particolare, è stato coniato dagli utilizzatori per indicare le esperienze soggettive negative sperimentate con l’uso della sostanza: illusioni ed allucinazioni, depersonalizzazione e derealizzazione, sono tra gli effetti maggiormente riferiti.
Viene comunque riportata dai soggetti una correlazione fra tipologia degli effetti soggettivi indotti dalla sostanza e contesto in cui questa viene assunta: ambienti rumorosi sembrano favorire l’insorgenza di effetti negativi e per questo alcuni consumatori preferiscono non utilizzare la sostanza nei raves o nelle discoteche⁽³⁾. Un’indagine effettuata in Inghilterra su frequentatori abituali di discoteche e clubs ha evidenziato che nonostante la crescente diffusione della ketamina quale “club drug”, solo il 33% dei soggetti intervistati la consumava nel contesto delle discoteche, mentre ben il 61% la usava in ambiente domestico⁽²⁸⁾.
Non sono attualmente disponibili in letteratura dati certi riguardanti eventuali effetti neuropsicofarmacologici derivanti dall’uso prolungato della ketamina, ma sono stati comunque segnalati a distanza di giorni o settimane dall’esposizione acuta alla sostanza sia disturbi della visione che flashbacks ⁽¹⁾.
Oltre ad indurre effetti di tipo psicotropo, la ketamina agisce a livello del sistema cardiovascolare, in conseguenza della sua già menzionata azione di attivazione del sistema nervoso simpatico. Nei soggetti anestetizzati sono stati infatti evidenziati un aumento della frequenza cardiaca, della gittata e della pressione arteriosa con un picco massimo a 2-4 minuti dopo iniezione ev. Analogo andamento è registrato in riferimento ai livelli plasmatici di adrenalina e noradrenalina. In relazione al rilascio di catecolamine nel circolo, dosi anestetiche (3-4 mg/kg im) di ketamina producono una stimolazione dell’attività respiratoria e broncodilatazione. Paradossalmente dosi più elevate producono depressione respiratoria, perdita del riflesso faringeo e, a volte, apnea^(2,29). La ketamina fa aumentare marcatamente sia il flusso ematico che il consumo di ossigeno cerebrale provocando un aumento della pressione liquorale.
In uno studio⁽²⁹⁾ relativo a 20 casi di intossicazione da ketamina, osservati nei Dipartimenti di Emergenza dello stato del Connecticut, sono stati descritti i principali sintomi e segni riferiti dai soggetti intossicati (vedi Tabella 1). In nessuno di questi pazienti furono osservate le complicanze di comune riscontro in associazione con l’uso di altre sostanze stimolanti o psicotomimetiche, compresa la PCP, quali aritmie, convulsioni ed ipertermia. Si sono però registrati due casi di rabdomiolisi di grado lieve (CPK 200-600 UI/L) (v. anche “L’assunzione di droghe d’abuso come fattore etiologico di rabdomiolisi” in http://www.sosdroga.it/sistematica/2002113001/index.htm)
e cinque casi di agitazione severa, comunque ben controllati con somministrazione di benzodiazepine.
In caso di intossicazione acuta da ketamina il trattamento previsto è stato di:

• monitoraggio delle funzioni vitali;
• riduzione degli stimoli esterni (mantenere il paziente in un ambiente tranquillo!) per prevenire e ridurre l’agitazione;
• utilizzo di farmaci sedativo-ipnotici (benzodiazepine);
• somministrazione di fluidi per via endovenosa sino a normalizzazione dei valori di laboratorio indicativi di rabdomiolisi (CPK, creatininemia, potassiemia);
• somministrazione di carbone attivo (in caso di sospetta ingestione);
• osservazione del paziente sino ad eventuale normalizzazione dei parametri vitali
• se il quadro clinico non regredisce entro due ore dall’esordio sospettare il co-abuso di altre sostanze psicoattive.

Near-Death Experience (NDE) e ketamina
Le NDEs sono tra i fenomeni più interessanti connessi all’uso di ketamina. Sebbene il termine sia stato coniato nel 1975, fenomeni di questo tipo sono stati descritti in letteratura sin dalla fine del 1800⁽³⁰⁾. Il fenomeno della NDE, provocato dalla somministrazione di 50-100 mg di ketamina per via endovenosa, è del tutto sovrapponibile ad analoghe esperienze associate ad alcune condizioni cliniche: ipossiemia, ipotensione cerebrale, ipoglicemia, epilessia del lobo temporale, etc⁽³³⁾. Dal punto di vista fenomenologico l’esperienza consiste nella sensazione di separarsi dal proprio corpo e fluttuare al di sopra di esso percependo ciò che accade nell’ambiente come un osservatore. I pazienti riferiscono la sensazione di trovarsi in un “mondo parallelo” fatto di pace e tranquillità in cui la temporalità perde di significato. Ring⁽³²⁾ identifica 5 stadi di questo continuum fenomenico: 1) sensazione di pace e gioia; 2) sensazione di distacco dal proprio corpo; 3) rapido movimento attraverso un tunnel scuro; 4) visione di una luce in fondo al tunnel; 5) immersione nella luce.
Una rassegna⁽³³⁾ che raccoglie le stime ad oggi disponibili circa la frequenza di questi fenomeni conclude che tali esperienze accadono nel 9-18% delle persone ricoverate in unità di terapia intensiva, sebbene solo una piccola percentuale viva l’esperienza in maniera completa (out of body experience).
Il meccanismo farmacodinamico cui la ketamina induce tali esperienze non è ad oggi chiaro, ma si ipotizza che esso sia legato all'azione antagonista svolta nei confronti del recettore NMDA del glutammato⁽³⁰⁾. Ulteriori studi sono necessari per confermare o smentire tale ipotesi.
Senza entrare nel merito delle possibili implicazioni di tipo filosofico e spiritualistico che le esperienze pre-morte comportano e che trascendono i nostri interessi, ci pare invece importante fare riferimento all’acceso dibattito circa il loro inquadramento nosografico: infatti si è a lungo discusso circa la interpretazione di tale processo, come fenomeno di depersonalizzazione o di dissociazione. Secondo Greyson⁽³⁰⁾ esse rappresentano uno slittamento dell’attenzione dal mondo fisico verso uno stato di coscienza nel quale la percezione, le funzioni cognitive, gli stati emozionali e il senso di identità possono essere in parte o totalmente sconnessi dall’orientamento della coscienza consapevole. Irwin⁽³⁴⁾ suggerisce che la NDE differisce da uno stato di depersonalizzazione in quanto ciò che si altera non è il senso dell’identità dell’Io, ma l’associazione di questa identità con la percezione corporea ed in questo senso la NDE sarebbe da interpretare più come una dissociazione che non una depersonalizzazione.

Ketamina e psicosi
Numerosi dati clinici⁽³⁵⁾ e pre-clinici⁽³⁶⁾ convergono nell’ipotizzare un coinvolgimento del glutammato nella patogenesi della schizofrenia (ipotesi dell’ipofunzione dei recettori NMDA nella schizofrenia)⁽³⁷⁾. Antagonisti dei recettori NMDA producono effetti simili ai segni e sintomi della schizofrenia. Già si era visto che la PCP era in grado di produrre allucinazioni, delirio, disordini del pensiero, appiattimento emotivo, deficit cognitivi; in alcuni casi l’ingestione di PCP, rendeva il soggetto, in genere consumatore abituale, difficilmente distinguibile da pazienti schizofrenici⁽³⁸⁾. Rispetto alla PCP, la ketamina ha effetti meno intensi e prolungati, probabilmente a causa della minore affinità con cui si lega ai recettori NMDA⁽³⁹⁾ e della più breve emivita plasmatica. L’ipotesi della ketamina quale utile modello farmacologico di psicosi è sostenuta da diverse osservazioni^(40,41). Studi effettuati su volontari sani^(40,41,42), hanno evidenziato che la ketamina già a dosi subanestetiche produce sintomi positivi e negativi simili a quelli della schizofrenia, oltre ad alterazioni delle funzioni cognitive (diminuzione della attenzione, della memoria e della capacità di giudizio)^(41,42,43). In realtà un recente studio⁽⁴⁴⁾, a conferma di precedenti osservazioni, ha evidenziato una relativa carenza di sintomi positivi (allucinazioni e delirio) in soggetti sani a cui veniva somministrata ketamina in dosi superiori a 0,1 mg/kg. Sembrerebbe pertanto che un’intossicazione acuta da ketamina si accompagni principalmente ad effetti riconducibili ai deficit cognitivi ed ai sintomi negativi della schizofrenia (mancanza di motivazioni e appiattimento affettivo). Ulteriore conferma della validità di tale modello deriva da uno studio di Curran e Monaghan⁽⁹⁾ che osservarono l’insorgenza di specifici sintomi in pazienti schizofrenici stabili cronici dopo somministrazione di ketamina. L’importanza dell’ipotesi glutammatergica, rispetto ad altri modelli fisiopatologici della schizofrenia, quali l’ipotesi dopaminergica o serotoninergica⁽⁴⁰⁾ (in grado di spiegare soprattutto le forme paranoidee della psicosi e quindi le manifestazioni positive), risiede nella capacità di riprodurre con farmaci antagonisti dei recettori NDMA i sintomi negativi della schizofrenia. Lo spettro degli effetti prodotti dalla ketamina (in particolare i deficit cognitivi) in soggetti sani, riproduce quelli osservati nei pazienti con schizofrenia non-paranoidea. Tra l’altro la somministrazione di agonisti dopaminergici a schizofrenici può indurre un’eterogenea gamma di sintomi, anche se principalmente, come detto, di natura paranoidea e la risposta può essere quindi predittiva di ricadute della malattia in maniera meno sicura rispetto alla risposta indotta dalla ketamina⁽⁴²⁾. La psicosi da ketamina implicherebbe quindi una certa indipendenza dall’iperattivazione dei recettori dopaminergici⁽³⁸⁾. In effetti, la psicosi da ketamina non è migliorata dal trattamento con aloperidolo, uno dei principali antipsicotici⁽⁴⁵⁾.
La patogenesi degli effetti psicotici della ketamina non è stata ancora definita, anche se da evidenze precliniche sembrerebbe che uno dei meccanismi principali risieda in una “disinibizione” del rilascio di glutammato^(38,45). Antagonisti dei recettori NMDA bloccherebbero la stimolazione di neuroni GABA con conseguente mancata inibizione dei neuroni glutammatergici. Questa iperattivazione del glutammato sembrerebbe in grado di spiegare anche fenomeni di neurotossicità⁽⁴⁶⁾ e l’aumentato metabolismo cerebrale successivo alla somministrazione di ketamina⁽³⁸⁾. Ulteriori chiarimenti sull’effettivo ruolo del processo di iperattivazione glutammatergica, potrebbe avere importanti implicazioni sul trattamento della schizofrenia. Si è prospettato a tale scopo infatti la possibilità di ricorrere a farmaci che agiscono come inibitori del rilascio di glutammato quali la lamotrigina⁽⁴³⁾, che si è dimostrata attenuare gli effetti psicotici associati alla somministrazione di ketamina in soggetti sani.

Conclusioni
Nell’ultima conferenza annuale dell’Osservatorio Europeo delle Droghe e delle Tossicodipendenze (OEDT:http://europa.eu.int/agencies/emcdda/index_it.htm), è stato riportato un incremento nella diffusione dell’abuso di ketamina, quale club drug, in Europa. Simile tendenza si osserva negli Stati Uniti dove indagini epidemiologiche effettuate in un periodo compreso tra il 1994 e il 2001 hanno evidenziato un aumento progressivo nei casi di intossicazione da ketamina osservati nei dipartimenti di medicina di emergenza, come riportato dalla Drug Abuse Warning Report (DAWN) (vedi figura 1). Da tali dati emerge che la ketamina, pur rimanendo una droga poco diffusa, tende ad essere utilizzata da una percentuale sempre più ampia di giovani, specie frequentatori di discoteche, il che dovrebbe sensibilizzare la popolazione verso gli effetti avversi di tale sostanza attraverso adeguate campagne di informazione.

Tabella 1 – Segni e sintomi nei consumatori di ketamina.

SINTOMI DI PRESENTAZIONE		ESAME OBIETTIVO
Sintomi	Numero (%)	Segni	Numero (%)
Nessun sintomo	10 (50%)	Tachicardia	12 (60%)
Ansia	8 (40%)	Alterazione mentale	6 (30%)
Palpitazioni	3 (15%)	Disartria	5 (15%)
Dolore toracico	2 (10%)	Allucinazioni	3 (15%)
Confusione	1 (5%)	Nistagmo	3 (15%)
Vomito	1 (5%)	Midriasi	3 (15%)
Perdita di memoria	1 (5%)	Ipertensione	2 (10%)

* Fonte: Weiner AL. J Em Med 2000; 18 (4) 447-451.

Figura 1

*Fonte: Drug Abuse Warning Network

Note

1. La Fenciclidina venne introdotta in terapia come anestetico dissociativo negli anni Cinquanta e poi abbandonata per l’alta incidenza di deliri ed allucinazioni post-operatori⁽²⁾. Negli anni Settanta divenne farmaco di abuso, consumato principalmente in tre modi: inalato, fumato o ingerito. Quando viene fumato può essere mescolato anche con marijuana. Essendo sotto forma di polvere viene anche preparato in soluzione per uso iniettivo: gli effetti di induzione di uno stato confusionale, con possibile deliri e presenza di allucinazioni possono trapassare in una franca sintomatologia psicotica di tipo schizofrenico.
   
2. Forma di plasticità neuronale ipotizzata alla base del processo di memorizzazione e dell’apprendimento. E’ un fenomeno elettrofisiologico, per il quale l’applicazione di una breve scarica di stimoli ad alta frequenza ad un neurone postsinaptico determina un aumento dell’ampiezza dei potenziali eccitatori del neurone stesso. Il fenomeno è dovuto all’attivazione dei recettori glutammatergici postsinaptici di tipo NMDA (N-metil-d-aspartato). In presenza di potenziale di riposo di membrana questi recettori risultano inattivi poiché il canale è bloccato dalla presenza di uno ione Mg⁺⁺. La depolarizzazione della membrana postsinaptica del neurone glutammatergico successiva ad una breve scarica di stimoli ad alta frequenza, provoca il distacco dello ione magnesio dal canale NMDA che risulta quindi attivo e consente i flussi di sodio, potassio e magnesio⁽²¹⁾. L’aumento di Ca⁺⁺ attiva le chinasi Ca⁺⁺ -dipendenti nel neurone post-sinaptico , attivazione alla quale consegue la comparsa di LTP.

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