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Tossicodipendenza e patologie polmonari
Marco Borghesan e Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I"

1. Introduzione
2. Cannabis
3. Crack
4. Eroina
5. Abuso endovenoso di sostanze per uso enterale
6. Conclusioni
7. Tabella riassuntiva
8. Note
9. Bibliografia

1. INTRODUZIONE

Tra le complicanze associate all’utilizzo di sostanze d’abuso, quelle a carico dell’apparato respiratorio risultano spesso sottovalutate, forse a causa di una sottostimata frequenza di presentazione. In realtà la frequenza delle stesse è abbastanza alta se si considera ad esempio che, solo per quanto riguarda l’edema polmonare non cardiogeno da oppiacei, su 125 casi di ricovero per overdose in un ospedale di Los Angeles ben 13 (10 %) presentavano questo quadro clinico⁽¹⁾.
Il tipo di quadro polmonare che può presentarsi nel tossicodipendente è in funzione non solo del tipo di sostanza d’abuso ma anche della via di somministrazione utilizzata. Nel caso di sostanze che, come il crack o la cannnabis, sono inalate, la modalità di assunzione assume una importanza fondamentale nel meccanismo patogenetico dando origine a patologie polmonari le cui cause sono da ricercarsi più nella modalità utilizzata nell’assunzione che non negli effetti della sostanza stessa (vedi per es. pneumotorace da cannabis o granulomatosi da metilfenidato). La presenza di sostanze “da taglio” introduce una ulteriore variabile: di frequente riscontro tossicologico all’interno di partite di droghe sono sostanze che spesso nulla hanno a che fare con la sostanza di partenza: metalli pesanti quali piombo, silicio; farmaci come caffeina, fenciclidina, procaina, lidocaina, fenobarbital, o altre sostanze come farina o zucchero⁽²⁾. Dall’assunzione di queste possono pertanto scaturire quadri clinici di difficile inquadramento patogenetico e terapeutico.
Questo articolo, pur non avendo la pretesa di essere esaustivo circa i pattern molteplici che possono derivare dall’uso di un sempre maggiore numero di sostanze d’abuso, si propone di fornire un inquadramento generale sulle più frequenti patologie a carico dell’apparato respiratorio che il medico può riscontrare nel tossicodipendente.

2. CANNABIS

L’uso della cannabis produce effetti tossici a livello dell’apparato respiratorio per esposizione sia di breve che di lunga durata: frequenza di assunzione e quantità assunte rappresentano un fattore fondamentale nel determinismo di eventuali patologie polmonari. Va tenuto presente che gli abusatori di cannabis sono in elevata quota (69%)⁽³⁾ anche fumatori di tabacco ed è quindi difficile distinguere gli effetti del fumo di cannabis rispetto a quelli ampiamente noti del tabacco. Sebbene studi clinici di questo tipo siano rari e non tutti concordi, la maggioranza delle ricerche dimostra come l’effetto della cannabis esplichi un effetto additivo nei confronti del tabagismo^(4-6). La particolare modalità di aspirazione dello “spinello” (inspirazione profonda e prolungata seguita da una manovra di Valsalva) espone il polmone ad un contatto quantitativamente maggiore e prolungato con le sostanze in esso contenute, rispetto ad una sigaretta di tabacco: è infatti dimostrato che i livelli di monossido di carbonio e di deposito di catrame sono rispettivamente cinque e quattro volte superiori dopo assunzione di uno spinello rispetto ad una singola sigaretta⁽⁷⁾. In uno studio longitudinale è stato evidenziato come il piccolo ma significativo decremento del volume medio espiratorio forzato al primo secondo (FEV1) negli utilizzatori di cannabis è il doppio di quello attribuibile al fumo di tabacco. Anche dopo robuste ma brevi esposizioni (5 spinelli al giorno per 6-8 settimane) al fumo di cannabis si sviluppano significative riduzioni, dose dipendenti, della FEV, reversibile dopo cessazione dell’uso⁽⁸⁾. La presenza di tosse, catarro, dispnea, sibili sono risultati essere più frequenti negli utilizzatori rispetto ai non utilizzatori ^(4,5,8,9).
Le principali conseguenze che possono derivare dall’uso della cannabis sono⁽¹⁰⁾:

1. INFIAMMAZIONE
   Vari studi dimostrano che l’esposizione alla cannabis determina infiammazione delle vie aeree^(11-13). Studi eseguiti tramite biopsia della mucosa e lavaggio bronco-alveolare (BAL) dimostrano che quadri istologici ricorrenti sono rappresentati da edema, iperplasia vascolare, infiltrazione da parte delle cellule infiammatorie e iperplasia delle cellule a canestro. Il grado delle lesioni è simile sia tra i fumatori di cannabis che tra quelli di tabacco, sebbene le frequenze di esposizione siano diverse. È probabile che anche in questo caso, nel determinismo della gravità delle lesioni, sia determinante la tecnica di aspirazione.
   
2. GRANULOMI
   Come noto, il tabacco può causare infiammazione e accumulo di macrofagi pigmentati negli spazi alveolari⁽¹⁴⁾. La marijuana ha dimostrato di avere un effetto additivo nei confronti di entrambi i fenomeni⁽¹⁵⁾. Un case report⁽¹⁶⁾ segnala il caso di un granuloma polmonare necrotizzante in una donna di 23 anni, ricoverata per dispnea ingravescente, con anamnesi positiva per uso di marijuana. La radiografia e la Tac mostrarono la presenza di noduli diffusi bilaterali (1-4 mm di diametro). Gli esami ematochimici non evidenziarono alcuna alterazione e la broncoscopia visualizzò una tracheobronchite generalizzata in assenza di altre anomalie endobronchiale. Il BAL conteneva materiale pigmentato verde-nero e presentava una conta cellulare di 85% macrofagi, 13% neutrofili e 2% linfociti: numerosi macrofagi alveolari erano carichi di pigmento carbonioso. L’esame microscopico di sezioni di polmone mostrò numerosi e ben circoscritti granulomi necrotizzanti che contenevano istiociti e cellule giganti multinucleate disseminate, nonché la presenza di un florido essudato di macrofagi carichi di carbone che sembravano rivestire la membrana alveolare. Non erano presenti micobatteri, materiale birifrangente nè segni di vasculite e comunque le colture del tessuto polmonare risultarono negative per funghi, virus e batteri.
   
3. PNEUMOTORACE
   La tecnica di aspirazione potrebbe render conto delle segnalazioni di pneumotorace spontaneo in soggetti utilizzatori di marijuana⁽¹⁷⁾.
   
4. TUMORI
   Vari studi in vitro dimostrano che la cannabis è mutagena^(14,15). Altri studi, che hanno evidenziato come quadri di metaplasia squamosa siano frequenti negli utilizzatori di cannabis, hanno fatto ipotizzare un ruolo della sostanza nella patogenesi tumorale del polmone^(11-13). Resta comunque da chiarire quale sia il contributo relativo del tabacco e quale sia quello della cannabis nello sviluppo di tali patologie.
   
5. INFEZIONI
   La frequenza di infezioni respiratorie è maggiore tra gli utilizzatori di cannabis rispetto ai non fumatori⁽¹⁸⁾. Una delle possibili spiegazioni potrebbe essere rappresentato dalla contaminazione diretta della sostanza: difatti la contaminazione della stessa da parte di batteri (in particolare Gram negativi) è stata ampiamente dimostrata⁽¹⁹⁾, anche se è improbabile che questi possano sopravvivere alla combustione necessaria all’assunzione. Questa “protezione” però non funzionerebbe nei confronti delle spore fungine: le specie che più frequentemente possono contaminare la marijuana sono le specie Aspergillus e Mucor ma anche Thermoactinomyces, Micropolyspora, Pennicillium e Rhizophus⁽¹⁹⁾. In letteratura è segnalato il caso di una aspergillosi polmonare invasiva in un individuo abituale utilizzatore di marijuana con immunodepressione iatrogena (trapianto di midollo)⁽²⁰⁾. In uno studio effettuato su abituali utilizzatori di marijuana, su 21 soggetti 11 di essi (52 %) presentavano precipitine per l’Aspergillus, mentre nel gruppo dei controlli la percentuale di presentazione fu del 10%⁽²¹⁾. Non sono invece segnalati in letteratura casi di infezioni fungine in soggetti immunocompetenti.
   Altre cause ipotizzabili dell’insorgenza di infezioni respiratorie in soggetti che utilizzano cronicamente cannabis sono: un danno diretto della marijuana a carico del tappeto muco-ciliare o cambiamenti nella competenza immunologica locale (riduzione della capacità dei macrofagi di uccidere batteri e cellule tumorali, ridotta produzione di tumor necrosis factor, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor e interleuchina 6, che potrebbero predisporre alle infezioni batteriche^(22,23): di tali ipotesi non esiste attualmente dimostrazione sperimentale⁽²⁴⁾.

3. CRACK

La cocaina-base¹ è normalmente assunta tramite pipe atte all’uso o mischiata con tabacco o marijuana in forma di sigarette. Il fumo di cocaina espone il polmone ai vapori della cocaina, nonché ai prodotti della pirolisi (es. metil-etil-ecgonina), ma anche ad una varietà di altre sostanze come contaminanti usati per tagliare la sostanza (es. caffeina, fenciclidina, procaina, lidocaina) nonchè derivati della benzina usata per accendere la miscela da fumare⁽²⁵⁾. L’assunzione di cocaina con questa modalità risulta particolarmente tossica nei confronti del sistema respiratorio verso il quale esplica effetti sia in acuto che a lungo termine.
Nel caso di questa sostanza è stata infatti definita una vera e propria sindrome, “polmone da crack”, che identifica quadri clinici anche distanti fra loro: emorragia alveolare diffusa, dolore toracico, edema polmonare cardiogeno e non cardiogeno, riesacerbazione acuta d’asma, infiltrati polmonari con eosinofilia, polmonite interstiziale, Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia (BOOP)^(26-33). I possibili meccanismi patogenetici con cui la cocaina agisce includono:
I. VASOCOSTRIZIONE del letto vascolare polmonare che può determinare un anossia a livello epiteliale ed endoteliale con danno cellulare in grado di giustificare l’edema.
II. EMORRAGIE. In due studi eseguiti su autopsie di soggetti abusatori di crack, deceduti per intossicazione da cocaina^(34,35), si è rivelato un aumento della presenza di macrofagi con depositi di emosiderina in un alta percentuale dei soggetti osservati. Dopo un’emorragia acuta i macrofagi alveolari (MA) fagocitano l’emoglobina e la trasformano in emosiderina. Pertanto la percentuale di MA con depositi di emosiderina rappresenta un indicatore semiquantitativo di recenti emorragie in quanto l’emosiderina nei macrofagi appare entro 50 ore dal sanguinamento e persiste per 12 giorni dopo la cessata emorragia⁽²⁵⁾. Gli studi autoptici^(34,35) hanno confermato in questo modo che i sanguinamenti clinicamente occulti sono più frequenti di quanto si pensi. Uno studio⁽²⁵⁾ teso a determinare la maggior frequenza di emorragie alveolari occulte in consumatori di crack, ha preso in considerazione 4 gruppi di soggetti: fumatori abituali di crack, fumatori abituali di crack/tabacco, fumatori di solo tabacco e non fumatori. In ciascun gruppo sono stati analizzati nel BAL, la percentuale di MA positivi per l’emosiderina e i livelli di Endotelina 1 (peptide di origine endoteliale ad azione vasocostrittrice potenziale indicatore di danno cellulare). I risultati hanno dimostrato un significativo incremento di entrambi i markers nei soggetti che utilizzavano la cocaina rispetto ai due gruppi di controllo. I meccanismi alla base di queste emorragie non sono accertati ma l’infiammazione, l’ipertensione polmonare e alcune anomalie secondarie dell’aggregazione piastrinica⁽³⁶⁾ potrebbero contribuire al danno. E’ stato ipotizzato⁽³⁷⁾ che l’aumentato contenuto di ferro nel polmone, dovuto alle emorragie alveolari (spesso occulte) possa promuovere tramite stress ossidativo da parte del ferro, malattie polmonari croniche .
III. INFIAMMAZIONE. Uno studio clinico⁽³⁸⁾ effettuato da Tashkin e coll. Nel 1997 è stato svolto allo scopo di individuare il/i meccanismi tramite i quali il crack possa indurre danni polmonari. Ai 24 soggetti inclusi, fumatori regolari di crack ad 8 ore dall’ultima assunzione della stessa, è stato somministrato uno dei seguenti 4 trattamenti: 45 mg di cocaina base per via inalatoria, 4.5 mg di cocaina base per via inalatoria (dose subfarmacologica equivalente ad un trattamento placebo), 0.35-0.50 mg/kg di cocaina cloridrato per via endovenosa, soluzione salina per via endovenosa. Dopo 4 giorni di trattamento, ripetuti prelievi ematici hanno evidenziato che la assunzione di cocaina (sia essa in forma base che cloridrato) comportava l’attivazione dei polimorfonucleati (PMN), l’aumento delle capacità antibatteriche delle stesse cellule (valutata tramite saggi che testano la capacità dei PMN di uccidere lo Staphylococcus Aureus), l’attività antitumorale (misurata in un saggio di citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente), la produzione di interleuchina 8 (un potente fattore chemiotattico e attivante i polimorfonucleati), tutti fattori indicatori di danno acuto e cronico. Gli autori ipotizzano pertanto che ripetute, brevi esposizioni alla cocaina (anche per vie diverse da quella inalatoria) possano esitare in un danno polmonare evidenziabile anche a più a lungo termine.

Le principali conseguenze che possono pertanto derivano dall’uso del crack sono⁽²⁶⁾:

a) SINTOMI RESPIRATORI ACUTI

I sintomi respiratori si sviluppano di solito nell’arco di alcune ore o minuti dalla somministrazione. Essi comprendono:

• Tosse con produzione di espettorato “nero”: il meccanismo alla base della tosse non è ancora chiaro ma si ritiene che varie componenti del fumo inalato irritino l’epitelio aereo provocandola. L’espettorato “nero”, caratteristico dell’abusatore di crack, è attribuito all’inalazione di residui carbonacei derivanti dalle torce di cotone imbevute di alcol o butano utilizzate per accendere la cocaina.
• Dolore toracico: il dolore toracico, che spesso peggiora in profonda inspirazione, sembra essere dovuto all’irritazione bronchiale da parte della cocaina stessa, dei prodotti di combustione del crack o dei prodotti utilizzati per favorire la combustione (es. butano). Altre cause di dolore toracico che devono comunque essere prese in considerazione nell’utilizzatore di crack sono l’ischemia miocardica acuta, il pneumotorace e il pneumomediastino.
• Emottisi: una emorragia alveolare diffusa con dispnea ed emottisi è una delle manifestazione direttamente correlabili all’effetto vasocostrittore e cardiotonico della cocaina. L’emottisi deriva dalla rottura di vasi della sottomucosa della trachea o dal danno a carico della membrana alveolo-capillare polmonare.
• Broncospasmo: vari casi clinici di riesacerbazione dell’asma sia in concomitanza con l’uso della sostanza che dopo mesi dall’interruzione dell’utilizzo di cocaina sono riportati in letteratura. Il broncospasmo potrebbe essere il risultato dell’infiammazione dell’epitelio respiratorio da parte sia della cocaina che di adulteranti. Stenosi tracheale e severa iperreattività delle vie aeree potrebbero però essere anche le conseguenze dell’insulto termico verso l’albero tracheale attribuito sia all’inalazione di prodotti inalati presenti nel fumo che alla combustione di etere: questo solvente altamente volatile, utilizzato per favorire la precipitazione dei cristalli di cocaina in alcuni casi può non evaporare totalmente, ponendo i fumatori di crack ad alto rischio di “incendio” delle vie aeree.

b) ALTERAZIONI FUNZIONALITA’ POLMONARE

Vari studi hanno indagato circa il danno apportato dal crack sulle capacità di diffusione della membrana alveolare. I risultati non sono però concordanti nell’attribuire al crack la capacità di ridurre la funzionalità della membrana alveolo-capillare quando confrontata con quella di utilizzatori di tabacco o marijuana⁽³⁹⁾. Nonostante questo, alcune ricerche cliniche (Weiss et al, Itkonen et al, Tashkin et al)^(40-42) hanno rivelato un decremento della funzionalità della membrana. Il meccanismo alla base di questo fenomeno non è stato chiarito ma varie teorie sono state proposte⁽²⁶⁾: a) danno diretto alla membrana alveolo-capillare; b) danno diretto al letto vascolare polmonare; c) interstiziopatia legata all’intercorrente abuso di droghe per via endovenosa. Altri possibili cause dell’alterazione della funzione della membrana includono la presenza di anemia e l’emorragia alveolare. Studi autoptici⁽³⁴⁾ (ipertrofia della media dell’arteria polmonare, aumento dei depositi di emosiderina nei macrofagi), casi clinici⁽²⁶⁾ (edema acuto non cardiogeno ed emorragia alveolare dopo uso di crack), evidenze strumentali⁽²⁶⁾ concordano nel supportare l’ipotesi che il danno dovuto al crack sia correlabile anche all’effetto vasocostrittore diretto della cocaina ed alla conseguente ipertensione polmonare.

c) POLMONITE INTERSTIZIALE/ PATOLOGIA POLMONARE DA EOSINOFILI

Casi di eosinifilia⁽²⁶⁾ sia polmonari che periferici, sono stati associati all’inalazione di cocaina. Un case report segnala il caso di un paziente con tre episodi, conseguenti all’assunzione di crack, di febbre, tosse, sibili, ipossiemia, infiltrati polmonari periferici con eosinofilia ed elevati livelli di IgE. In un altro case report in un soggetto con sintomatologia simile la biopsia transbronchiale rivelò infiammazione bronchiale con eosinofilia. Entrambi i casi risposero bene alla terapia steroidea.
Vari report segnalano⁽²⁶⁾, infine, casi di polmonite interstiziale associati all’uso di crack. In un report⁽³¹⁾ è descritta la storia clinica di una donna di 33 anni che progredì verso l’insufficienza respiratoria e la morte nell’arco di 20 mesi. La biopsia polmonare rivelò un infiltrato interstiziale istiocitario con materiale estraneo polarizzato, più tardi identificato come cristalli di silicio. È’ ovviamente ipotizzabile che la cocaina usata dal soggetto fosse adulterata con silicio determinando una pneumoconiosi.

d) BRONCHIOLITIS OBLITERANS ORGANIZING PNEUMONIA

La bronchiolite obliterante è stata documentata in diversi case report⁽²⁶⁾. In uno di questi⁽³²⁾ sono descritti i risultati della biopsia polmonare che rivelò “plugs” fibroblastici serpiginosi che occupavano i bronchioli terminali e gli spazi alveolari. L’interstizio era inspessito e infiltrato da parte di cellule mononucleate.

e) PNEUMOTORACE, PNEUMOMEDIASTINO, PNEUMOPERICARDIO

Questi quadri clinici^(43-47) sono conseguenza di un barotrauma, frequente riscontro nei fumatori di crack. Tale barotrauma sembra essere legato all’incremento della pressione intralveolare causata sia dalla profonda inspirazione seguita da una manovra di Valsalva (operazione effettuata spesso dai fumatori allo scopo di aumentare l’effetto della cocaina fumata) sia dalla tosse severa che l’uso della sostanza comporta. Al barotrauma può seguire la rottura degli alveoli con conseguente penetrazione dell’aria attraverso il connettivo peribronchiale a livello di pleura, mediastino, e più raramente pericardio.

f) EDEMA POLMONARE

La patogenesi dei casi di edema polmonare in seguito all’assunzione di crack resta discussa. Cucco et al.⁽²⁸⁾ suggeriscono che alla base di questo quadro potrebbe essere l’aumento di 4 volte della concentrazione delle proteine nel liquido di lavaggio bronco-alveolare osservato in questi pazienti. Un altro meccanismo possibile potrebbe risiedere in una transitoria disfunzione delle sezioni sinistre del cuore su base ischemica o da aumentato postcarico a causa della severa vasocostrizione periferica dovuta all’attivazione del sistema simpatico. Studi effettuati su animali⁽⁴⁷⁾ hanno dimostrato che la somministrazione di crack comporta un incremento delle pressioni a livello delle sezioni sinistre del cuore, dell’arteria polmonare e della pressione venosa centrale. L’utilizzo di farmaci beta-bloccanti, in animali da laboratorio, è in grado di ridurre la mortalità per edema polmonare nel 18% dei casi.

g) INFEZIONI

HIV, tubercolosi, infezioni polmonari sono particolarmente frequenti tra gli utilizzatori di crack⁽²⁶⁾. Va ricordato che tali soggetti sono spesso poliabusatori (spesso utilizzatori anche di sostanze per via endovenosa) e spesso presentano condizioni favorenti lo sviluppo di complicanze di natura infettiva (denutrizione, scarse condizioni igieniche).

4. EROINA

I quadri clinici più di frequente associati all’uso di eroina sono:

a) EDEMA POLMONARE NON CARDIOGENO ( “HEROIN-LUNG” )

Una delle patologie polmonari che, come noto, più frequentemente si associano all’uso di eroina è rappresentato dall’edema polmonare non cardiogeno ( “ polmone da eroina” )⁽⁴⁸⁾. In realtà questa patologia è stata descritta anche in associazione ad overdose da altri oppiacei quali il metadone, il propoxifene, la codeina, la buprenorfina e la nalbufina^(49-54). Il quadro è caratterizzato dalla presenza di congestione polmonare, edema, emorragie e insufficienza respiratoria. Curiosamente l’ipossia può perdurare oltre il deficit ventilatorio tipico degli oppioidi e presentarsi anche in presenza di una frequenza respiratoria nei limiti fisiologici⁽⁵⁵⁾. Questa complicazione si instaura rapidamente e con notevole frequenza (circa 10%)⁽¹⁾ durante un’overdose da oppiacei. Il quadro, se trattato precocemente, si risolve nell’arco di 24-36 ore senza lasciare sequele, ma resta ad oggi una delle principali cause di decesso negli eroinomani. Sono numerosi i meccanismi patogenetici evocati a spiegazione dell’incremento della permeabilità dei capillari polmonari, anche se è a tutt’oggi accettato che nessuno di questi possa giustificare pienamente il quadro clinico:

• Ipoventilazione oppiaceo-indotta⁽⁵⁶⁾: uno dei meccanismi chiamati in causa più spesso per spiegare l’edema polmonare è rappresentato dall’ipossiemia legata alla depressione dell’attività respiratoria indotta dall’oppioide. In realtà medesimi livelli di ipossiemia si raggiungono in caso di overdose da barbiturici senza che si sviluppi un analogo quadro clinico.
• Depressione dell’attività contrattile miocardica: per quanto concerne l’ipotesi di una genesi cardiaca dell’ edema⁽⁵⁵⁾ la valutazione emodinamica di 11 pazienti ha evidenziato un normale ed in alcuni casi elevato output cardiaco con pressione capillare polmonare normale e solo modesta ipertensione polmonare. L’analisi del liquido polmonare ha confermato la presenza di una più elevata concentrazione di proteine se comparato a quello di pazienti con edema cardiogeno, a riprova del fatto che nel caso del polmone da eroina è presente un danno a carico della membrana alveolo-capillare.
• Effetto tossico diretto della sostanza a livello dei capillari polmonari. Un effetto tossico diretto della eroina a livello dei capillari polmonari è stato per lungo tempo evocato. In un recente lavoro⁽⁴⁸⁾, allo scopo di verificare tale ipotesi sono stati utilizzati anticorpi specifici per la laminina e il collagene IV, due proteine componenti fondamentali della membrana. La casistica comprendeva 23 soggetti deceduti per overdose da eroina e 12 soggetti deceduti per edema polmonare cardiogeno. Sebbene interruzioni nella membrana siano state osservate prima al microscopio elettronico e poi confermate con metodi immunoistochimici tramite l’uso degli anticorpi, il numero delle lesioni non sono risultate essere maggiori a quelle riscontrate nel gruppo di controllo escludendo pertanto che queste possano essere il risultato di un effetto tossico diretto dell’eroina.
• Shock anafilattico: si è a lungo discusso sulla possibilità che l’edema polmonare da eroina fosse una forma di shock anafilattico IgE mediato. In realtà indagini immuno-istochimiche effettuate su 23 soggetti deceduti per edema polmonare da eroina e 12 soggetti deceduti per edema polmonare cardiogeno, hanno dimostrato che, nei due gruppi, non è presente una differenza significativa nel numero di cellule della membrana alveolo-capillare IgE positive⁽⁴⁸⁾. Uno studio⁽⁵⁷⁾ ha analizzato la possibilità che la causa dell’edema possa essere una reazione di ipersensibilità di tipo I (shock anafilattico) mediata dai mastociti stimolati dall’eroina in maniera aspecifica (non IgE mediata). I polmoni sono ricchi di istamina⁽⁵⁸⁾, e gli oppioidi si sono mostrati capaci di causare una sua liberazione sistemica e locale^(59-61). La destabilizzazione della membrana del mastocita determinerebbe l’esocitosi dell’istamina e di altri mediatori tra cui le triptasi. L’istamina ha mostrato capacità di incrementare il flusso linfatico polmonare e la permeabilità capillare^(58,62,63). Per testare tale ipotesi, tenuto conto della breve emivita dell’istamina, si è stabilito di dosare i livelli di beta-triptasi a livello del liquido pericardico. Lo studio⁽⁵⁷⁾, effettuato su 20 casi di decessi per assunzione di eroina e 10 casi-controllo morti in circostanze non correlabili a meccanismi immunopatologici, ha evidenziato dei livelli di triptasi più elevati negli abusatori di eroina rispetto ai controlli. L’osservazione dei preparati istologici ha consentito di evidenziare la presenza di mastociti in parte attivati, in parte con una minore presenza di granulazioni intracitoplasmatiche (segno di avvenuta esocitosi) a livello del parenchima polmonare. Sebbene i dati non siano conclusivi, sembrano comunque confermare la partecipazione di un tale meccanismo immunologico nel determinismo del quadro clinico.
  Il quadro clinico dell’edema può essere notevolmente aggravato dall’uso concomitante di altre sostanze, come l’alcol, in relazione alla sua capacità di diminuire la profondità del respiro: su 125 casi di ricovero per overdose da oppiacei in un ospedale di Los Angeles⁽¹⁾, dei 13 pazienti che avevano presentato un quadro di edema polmonare non cardiogeno 7 avevano assunto alcol.

b) EMBOLIA SETTICA POLMONARE

Tecniche iniettive in condizioni di mancanza di sterilità causano frequentemente tromboflebiti, reperto quasi costante nell’esame obiettivo di un tossicodipendente. Nella storia clinica del paziente è quindi frequente ritrovare episodi recidivanti di batteriemie ed endocarditi valvolari della tricuspide (l’agente più comunemente in causa è rappresentato dalla specie Staphylococcus )⁽⁶⁴⁾.

5. ABUSO ENDOVENOSO DI SOSTANZE PER USO ENTERALE

L’uso endovenoso di sostanze le cui preparazioni siano intese per uso enterale (es, metilfenidato, metadone, pentazocina, alcune benzodiazepine), è stato associato con varie problematiche polmonari che includono granulomi da corpo estraneo, granulomatosi angiotrombotica, amiloidosi⁽⁶⁵⁾. Questi agenti terapeutici contengono talco (silicato di magnesio), cellulosa microcristallina, amido di mais come componenti inattivi, sostanze che, in maniera indipendente dal principio attivo, sono state implicate nell’eziopatogenensi delle lesioni polmonari. Quando il farmaco viene spezzettato, disciolto in acqua e iniettato per via endovenosa, numerose sottili particelle di talco, cellulosa o altri eccipienti, iniziano a fissarsi sulle pareti dei vasi polmonari⁽⁶⁶⁾: queste particelle migrano nell’interstizio polmonare dove si accumulano dando origine a vari quadri patologici.
In letteratura è segnalato il caso⁽⁶⁵⁾ di un paziente HIV positivo con anamnesi di abuso di sostanze per via endovenosa, asintomatico, cui è stata rilevata una amiloidosi polmonare nodulare da amiloide A (AA) sierica associata alla presenza di materiale birifrangente focale e cellule giganti di reazione da corpo estraneo. Questa patologia, di solito associata a casi di sindrome di Sjogren o di morbo di Crohn non era mai stata descritta in associazione all’uso di sostanze per via endovenosa. Sebbene una analisi certa sulla causa dei granulomi non sia stata compiuta, gli autori ritengono che il materiale minerale birifrangente isolato dai granulomi fosse rappresentato da talco.
In riferimento al metilfenidato, l’alta frequenza con cui il suo abuso risulta associato all’insorgenza di granulomi e di enfisema polmonare ha fatto ipotizzare un ruolo diretto, non ancora definito, del farmaco nella patogenesi di tale quadro istologico. In uno studio⁽⁶⁶⁾ effettuato nel 2000 in maniera retrospettiva sono stati analizzati mediante TAC 12 pazienti che avevano sviluppato una progressiva dispnea, segno di una patologia polmonare ostruttiva cronica ed era loro stato diagnosticato una talcosi polmonare. Sette dei pazienti avevano utilizzato metilfenidato per via endovenosa da solo o in combinazione con eroina, cocaina, pentazocina mentre gli altri 5 avevano abusato per via endovenosa di varie sostanze (eroina, cocaina, diazepam, acetaminofene, meperidina, pentazocina, metadone) ma non di metilfenidato. Tutti i pazienti erano fumatori (15-60 pacchetti all’anno). Le TAC dimostrarono i seguenti pattern: diffuso micronodulare (2 casi), combinazione di noduli e enfisema panacinare a livello dei lobi inferiori (3 casi), aspetto a vetro smerigliato (2 casi), enfisema (5 casi). Tre pazienti (due dei quali avevano assunto metilfenidato) presentavano masse (conglomerati di noduli) in sede periilare. Non sono state rivelate differenze significative nella prevalenza dell’aspetto a vetro smerigliato e dei noduli tra gli abusatori e i non abusatori di metilfenidato mentre tra gli abusatori di questa sostanza era più frequente un quadro di enfisema (6 dei sette pazienti che avevano usato il metilfenidato versus uno dei cinque pazienti che non avevano utilizzato tale sostanza). Questo studio conferma i precedenti risultati di Parè e coll.⁽⁶⁷⁾ che osservando le manifestazioni radiografiche di 17 tossicodipendenti sottoposti a terapia metadonica osservò quadri radiografici simili. Gli studi di Parè e coll.⁽⁶⁸⁾ appaiono particolarmente interessanti perché tali autori seguendo con follow-up a lungo termine i pazienti, colsero la progressione dei quadri: due dei tre pazienti, che all’inizio mostravano solo quadri di micronodularità, mostrarono ai successivi controlli masse conglomerate e enfisema dei lobi basilari mentre il terzo mostrò un quadro di enfisema dei lobi basilari. In un follow-up ancora successivo si osservò in due pazienti una progressiva massiva fibrosi, associata con enfisema dei lobi basilari mentre nel terzo una reticolo-nodulazione diffusa sia di lobi basilari che di quelli superiori.

6. CONCLUSIONI

Allo stato attuale pochi sono gli studi che hanno preso in considerazione i meccanismi patogenetici alla base delle complicanze toraciche correlate all’assunzione di sostanze d’abuso, cosi come difficile risulta l’inquadramento diagnostico delle stesse. Sarebbe quindi auspicabile che un numero maggiore di studi si occupasse dell’argomento sebbene tali condizioni restino, nel loro complesso, rare.

7. TABELLA RIASSUNTIVA

Patologia	Sostanza	Meccanismo	Reperto radiografico/TAC
Polmonite	Sostanze per uso endovenoso	a) Uso di sostanze o materiale contaminato.	Dipende dall'agente eziologico
		b) Colonizzazione della cute da parte di organismi virulenti in precedenti ricoveri ospedalieri
		c) Variazioni nella normale flora batterica in seguito a auto-medicazioni con antibiotici.
Edema polmonare cardiogeno	Agenti simpaticomimetici: cocaina	a) Ischemia (o infarti)	a) Cardiomegalia
		b) Vasocostrizione periferica	b) Aspetto a vetro smerigliato con ispessimento setti interlobulari e della trama broncovascolare
		c) Aritmie	c) Versamento pleurico
		d) Scompenso cardiaco	d) Edema alveolare (aree di aumentata opacità)
Edema polmonare non-cardiogeno	Sostanze per uso sia inalatorio che endovenoso: oppioidi, crack, cocaina	a) Incremento della permeabilità capillare polmonare	a) Immagini multifocali, bilaterali periilari a vetro smerigliato associato ad ispessimento dei setti
			b) Non versamento pleurico e cardiomegalia
Emorragia polmonare	Cocaina, crack	a) Vasocostrizione con ipertensione polmonare	a) Immagini multifocali bilaterali a vetro smerigliato associate ad ispessimento dei setti
		b) Anomalie della coagulazione	b) Scarso o assente versamento pleurico
		c) Aumento della permeabilità capillare	c) Non cardiomegalia
Polmonite da aspirazione	Oppioidi	a) Depressione del SNC	a) Aumento di opacità in special modo dei segmenti superiori dei lobi inferiori e dei segmenti apicali e posteriori dei lobi superiori. A causa dell'orientamento verticale dell'albero bronchiale destro, il polmone destro è più frequentemente affetto del sinistro.
			b) Spesso immagini riferibili a bronchiectasie.
Embolia settica	Sostanze d'abuso per via endovenosa	a) Tecniche iniettive in mancanza di sterilità	a) Immagini nodulari multifocali mal definite che tendono alla cavitazione nell'arco di giorni
			b) Aree di infarcimento settico
Enfisema	Sostanze d'abuso per via e.v., cannabis, uso endovenoso di sostanze per uso orale (metilfenidato)	a) Uso contemporaneo di tabacco	a) Aumento dei volumi polmonari
		b) Particolare tecnica di aspirazione	b) Aumento della trasparenza dei lobi inferiori (reperto caratteristico dell'uso di metilfenidato)
		c) Ruolo diretto di talco, cellulosa, metilfenidato	c) Immagini da enfisema panacinare
			d) Immagini da enfisema centrolobulare se coesiste uso di tabacco
Pneumotorace	Pocket shot (iniezione endovenosa di eroina nella fossa sovraclavicolare), crack, cannabis	a) Particolare tecnica di aspirazione (manovra di valsala)	a) Possono coesistere reperti (unilaterali !) di pneumotorace, emotorace, piopneumotorace, pneumomediastino.
		b) Tosse
Talcosi	Uso endovenoso di sostanze per uso orale	a) Occlusione di piccoli vasi polmonari da parte di emboli di talco o cellulosa (ipertensione polmonare)	a) Inizialmente, nelle aree mediane e superiori dei polmoni, zone irregolari nodulari di aumentata opacità che tendono con la progressione della malattia ad ingrandirsi e confluire
		b) Migrazione delle particelle di talco o cellulosa nell'interstizio polmonare (granulomi da corpo estraneo e fibrosi)	b) Linfoadenopatie
			c) Negli stadi avanzati della malattia conglomerati di noduli che tendono verso una fibrosi massiva.
			d) Spesso coesistono immagini riferibili ad enfisema, più di frequente, nei lobi inferiori
			e) In caso di cellulosa i numerosi noduli hanno spesso una distribuzione centrolobulare
Amiloidosi	Uso endovenoso di sostanze per uso orale	a) Deposizione di materiale fibrillare di natura proteica	a) Pattern mononodulare
			b) Patternmultinodulare

8. Note

¹cocaina base o crack: cristalli di cocaina ottenuti tramite ebollizione in acqua di cocaina cloridrato e bicarbonato di sodio. Il precipitato viene estratto usando solventi come etere o alcol. L’alta temperatura di evaporizzazione rende tale forma di cocaina adatta ad essere fumata. In tal modo la cocaina è rapidamente assorbita dalle mucose e raggiunge il circolo cerebrale in 6-8 secondi

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