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Complicanze renali nell'abuso di droghe

Luana Oddi
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I"

1. Introduzione
2. Alcol
3. Cannabis
4. Cocaina
5. Ecstasy
6. Eroina
7. Khat
8. …ed ancora
9. Conclusioni
10. Bibliografia

1. INTRODUZIONE

Il rene, in relazione al suo primario ruolo di organo emuntorio, rappresenta uno dei principali bersagli dell’azione tossica dei farmaci. A ciò indubbiamente contribuiscono gli alti livelli di concentrazione raggiunti dalla sostanza e dai suoi metaboliti nel parenchima renale. La presenza dello xenobiotico, o dei suoi metaboliti, nei tessuti renali è infatti favorita dalla stessa funzionalità renale: filtrazione glomerulare, riassorbimento tubulare, presenza di enzimi implicati nel metabolismo dei farmaci, con possibile sintesi di composti reattivi, reali responsabili del danno tissutale⁽¹⁾.
L’evidenza di patologie renali correlate all’uso di sostanze stupefacenti è d’altro canto storia relativamente recente. Uno dei primi studi in cui furono descritti casi di danno renale associato a consumo di sostanze stupefacenti risale al 1970⁽²⁾: in esso vennero riportati i casi di 14 drug abusers, che presentavano un quadro clinico compatibile con una diagnosi di poliarterite nodosa. La sintomatologia di presentazione variava da casi asintomatici, a casi con segni e sintomi di insufficienza renale, edema polmonare, pancreatite e neuropatia. L’esame angiografico evidenziava sacculazioni e aneurismi a carico dei vasi epatici, renali e pancreatici. Queste alterazioni vennero confermate dall’esame autoptico effettuato in quattro pazienti deceduti. Istologicamente si evidenziava un quadro riferibile a panarterite nodosa: angioite necrotizzante a carico delle piccole e medie arterie del rene e di altri organi, caratterizzata da infiltrato infiammatorio, necrosi fibrinoide e restringimento del lume vascolare. In questo studio non fu possibile definire un singolo agente eziologico, data la vasta gamma di sostanze psicotrope assunte, anche se la metanfetamina somministrata per via endovenosa risultò la droga più frequentemente utilizzata.
In relazione al tipo di sostanza considerata si ha un diverso profilo di complicanze renali, così come differente può essere la gravità dell’insulto renale: da transitorie disfunzioni renali, a malattie renali croniche, comportanti trattamenti a lungo termine, fino a quadri di insufficienza renale acuta (IRA). Tra l’altro non si deve dimenticare che le sostanze d’abuso possono agire come fattori aggravanti (o precipitanti) l’evoluzione clinica di una preesistente patologia renale. A tal proposito da citare è uno studio(3) americano di tipo prospettico effettuato su due gruppi di soggetti ipertesi, uno costituito da drug-abusers, l’altro, di controllo, da soggetti non consumatori di sostanze illecite. Il follow-up di 15 anni dalla prima visita per la patologia ipertensiva di questi soggetti, evidenziava che il progressivo declino della funzione renale era più frequente nel gruppo di abusatori (18.8%), rispetto al gruppo di controllo (36.6%). Inoltre le droghe che risultarono avere una più stretta correlazione con le complicanze renali furono: il crack, l’eroina, le anfetamine e gli allucinogeni.
Vengono di seguito riportate effetti e complicanze renali associate ai diversi tipi di sostanze stupefacenti (vedi tab.1).

SOSTANZE	COMPLICANZE
	ACUTE	CRONICHE
ALCOL	aumento diuresi (per inibizione ADH)	sindrome epatorenale
	"iponatremia dei bevitori di birra"	nefropatia da Ig A
		rabdomiolisi
		diminuzione concentrazioni sieriche dei principali elettroliti (P, Mg, Ca, K).
CANNABIS	infarto renale (un solo caso riportato in letteratura)	-
COCAINA	insufficienza renale acuta	ipertensione arteriosa:
	nefrite interstiziale acuta	aggravamento del decorso
	rabdomiolisi	più rapida progressione verso l'insufficienza renale cronica
	infarto renale
	squilibri elettrolitici
ECSTASY	rabdomiolisi	insufficienza renale cronica (per incompleto ripristino della funzione del rene colpito dalle complicanze acute)
	vasculopatia necrotizzante renale
	iponatremia
	disfunzione dei tubuli prossimali renali
	ipertermia
	ipertensione maligna
EROINA	rabdomiolisi	HAN (heroin-associated nephropathy)
	glomerulonefrite associata ad endocardite batterica	HIVAN (HIV-associated nephropathy)
		glomerulonefrite membranoproliferativa HCV-relata
		amiloidosi
KHAT	solo evidenze sperimentali di nefrosi tubulare acuta	-
STEROIDI ANABOLIZZANTI	-	aumento rischio di carcinoma renale
TABACCO	-	ipertensione arteriosa (più rapida progressione verso l'IRC e verso lo sviluppo di microabuminuria)
		aumento progressione stenosi renale
		aumento progressione nefropatia lupoide
		aumento rischio carcinoma pelvi renale

Tab. 1- Schema riassuntivo delle principali complicanze acute e
croniche dell'abuso delle sostanze stupefacenti.

2. ALCOL

Il consumo sia cronico che acuto di alcol può compromettere la funzione renale sia in maniera diretta che indiretta, in quest’ultimo caso come conseguenza di patologie epatiche⁽⁴⁾.

Effetti diretti

L’azione diretta dell’alcol sul rene è stata dimostrata attraverso studi sperimentali effettuati su cani sottoposti a somministrazione cronica di alcol: l’esame istologico del rene evidenziava ispessimento della membrana glomerulare, con proliferazione cellulare⁽⁴⁾. Ratti esposti ad alcol mostravano alterazioni della funzionalità renale e, all’esame istologico, cellule di aumentato volume rispetto a ratti di controllo⁽⁴⁾. Analogamente studi autoptici⁽⁵⁾ effettuati su pazienti alcolisti hanno riscontrato, rispetto ai controlli, una condizione di nefromegalia e glomerulomegalia, probabilmente conseguente sia a proliferazione che ad ingrandimento cellulare⁽⁴⁾. A queste modificazioni strutturali si associano alterazioni del flusso urinario e del bilancio elettrolitico^(4,6,7):

• l’alcol, in seguito alla inibizione del rilascio di ADH, aumenta il flusso urinario, con conseguente perdita di liquidi ed incremento della concentrazione sierica degli elettroliti. In contrasto a questo transitorio effetto diuretico, nell’alcolismo cronico si osserva una ritenzione idrica e sodica con espansione del volume extracellulare⁽⁶⁾;
• la “iponatremia dei bevitori di birra” è una sindrome che insorge dopo un'eccessiva ingestione di birra, con conseguente aumento della quantità di liquidi introdotti nell’organismo⁽⁸⁾. Con l'eccezione di questo quadro ed in assenza di patologie epatiche, l’abuso, sia cronico che acuto di alcol, non è comunque causa diretta di modificazioni significative della sodiemia;
• l'alcol causa un alterato trasporto del potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare con conservazione intracellulare del potassio e diminuita potassiuria per riduzione della quantità di potassio escreto dalle cellule tubulari renali^(4,7); nell'alcolismo cronico l'ipopotassiemia può essere aggravata dal carente apporto di tale ione con la dieta e dalle perdite dello stesso a livello del tratto gastrointestinale⁽⁴⁾;
• una ipofosfatemia può associarsi ad alcolismo severo⁽⁴⁾; le cause sono plurime: insufficiente apporto con la dieta; aumento del pH ematico in relazione a prolungata tachipnea; eccessiva escrezione urinaria;
• l’ipomagnesemia frequentemente riscontrata nell’alcolismo cronico, è probabilmente conseguente ad un’aumentata escrezione urinaria dell’elettrolita⁽⁴⁾;
• alla genesi della ipocalcemia possono contribuire diversi meccanismi: aumentata escrezione; ridotti livelli di vitamina D e di proteine plasmatiche leganti il calcio nell’alcolismo complicato con malattie epatiche; rabdomiolisi⁽⁴⁾. La deplezione sierica di calcio, fosforo e magnesio si associa inoltre all'ipoparatiroidismo alcol indotto^(6,9).

L’insorgenza e la gravità di tali effetti sono comunque influenzate da diversi fattori, quali quantità e frequenza delle bevute, lo stato nutrizionale e la presenza di altre patologie nel paziente⁽⁴⁾.

Effetti indiretti

Studi autoptici effettuati su pazienti affetti da cirrosi epatica alcolica hanno riscontrato nel 50%-100% dei casi anche una glomerulopatia, in genere riferibile a nefropatia da deposizione di immunocomplessi IgA⁽¹⁰⁾. Generalmente silente dal punto di vista sintomatologico, tale nefropatia è caratterizzata da microematuria e proteinuria, associate ad incrementati livelli sierici di immunocomplessi IgA, come si osserva frequentemente nei pazienti con cirrosi alcolica. Solo più raramente la malattia diviene sintomatica con la comparsa di macroematuria ed insufficienza renale⁽¹¹⁾.

Altri disturbi della funzionalità renale associati a patologie epatiche alcol-relate, sono:

• ridotta capacità diuretica e natriuretica, con sviluppo di ascite ed edemi per espansione dei liquidi extracellulari e loro sequestro nella cavità peritoneale e nel compartimento extracellulare. La quantità di fluidi ritenuti viene generalmente a superare quella del sodio ritenuto, con conseguente iponatremia;
• sindrome epatorenale, caratterizzata da marcata diminuzione del flusso urinario e della capacità natriuretica, con urine quasi totalmente prive di sodio, iponatremia ed ascite; i livelli di urea e creatinina sono in genere (ma non sempre) aumentati⁽⁴⁾. Tali alterazioni sembrano essere esclusivamente di tipo funzionale e strettamente correlati alla patologia cirrotica. La mancanza di danni organici è dimostrata dal fatto che quando il rene di pazienti con sindrome epatorenale è trapiantato in riceventi privi di affezioni epatiche, esso risulta normalmente funzionante. Così come il trapianto epatico effettuato in pazienti con sindrome epatorenale, è seguito dalla ripresa di una normale funzione renale⁽⁴⁾.

Rabdomiolisi

Diversi sono i case-reports descritti in letteratura di rabdomiolisi associata all’abuso di alcol^(12,13,14). Benchè l'etanolo sia più frequentemente associato a miopatia cronica⁽¹⁵⁾, binges di alcol possono causare danno muscolare acuto. Tale sindrome si accompagna a dolore dei muscoli interessati, elevazione dei livelli sierici degli enzimi liberati dai miociti (CK, CPK) e della mioglobina, con conseguente mioglobinuria e possibile insorgenza di IRA, una delle principali complicanze della rabdomiolisi.
Si pensa che l'alcol causi rabdomiolisi più che per un'azione diretta, come conseguenza della pressione esercitata sui muscoli quando il paziente, dopo perdita di coscienza, rimane per tempi prolungati in una stessa posizione⁽¹⁶⁾.

3. CANNABIS

La cannabis è certamente la sostanza illecita più diffusa tra la popolazione giovanile. Gli effetti nefrotossici, soprattutto a lungo termine di questa sostanza, rimangono incerti anche per la scarsità di dati epidemiologici e sperimentali ad essa relativi⁽¹⁷⁾. Nella letteratura è infatti riportato un unico caso di infarto renale insorto in un forte consumatore di cannabis⁽¹⁸⁾. Alterazioni emodinamiche associate all’uso di marijuana (vasodilatazione periferica e un’azione adrenergica) sembrano fattori implicati nell’insorgenza di tale complicanza, il cui meccanismo patogenetico rimane però ancora da definire.

4. COCAINA

Quale potente attivatore del sistema dopaminergico e noradrenergico, la cocaina è responsabile di numerosi quadri clinici di emergenza: infarto del miocardio, crisi ipertensive, aritmie, miocarditi, cardiomiopatia dilatativa, vasculiti cerebrali, ictus e insulti ischemici a carico di altri organi^(19,20) (www.droga.it/sistematica/agus/index.htm). In relazione a questi effetti acuti e cronici sull’apparato cardiovascolare l’uso di cocaina deve essere considerato un problema sanitario di rilievo primario. Ciò nonostante il consumo di cocaina continua ad aumentare specie nell'Europa occidentale e in Sud America.
Insieme all’infarto del miocardio, l’insufficienza renale acuta rappresenta una delle complicanze dell’uso di cocaina maggiormente note al clinico⁽¹⁹⁾. Oltre che a patologie renali acute, l’abuso di cocaina è inoltre associato a danno renale di tipo cronico⁽²¹⁾.
La patogenesi del danno renale associato all’uso di cocaina non è ancora totalmente definita, ma probabilmente essa riconosce una natura multifattoriale, con la combinazione di uno o più dei meccanismi di seguito riportati.

• Modificazioni dell’emodinamica renale: tali modificazioni sarebbero conseguenti alla azione vasocostrittrice della cocaina⁽²²⁾, probabilmente secondaria all’inibizione del re-uptake delle catecolamine e al rilascio di catecolamine dalla midollare del surrene. Si è ipotizzato inoltre un’azione diretta della cocaina sulle cellule muscolari lisce vascolari con incremento dell’afflusso di calcio, ed il coinvolgimento di endoteline: elevati livelli di questi fattori vasocostrittivi sono stati infatti riscontrati in donne incinte con intossicazioni da cocaina⁽²³⁾.
• Stress ossidativo: studi sperimentali hanno evidenziato un aumento dello stress ossidativo conseguente ad una riduzione del glutatione intracellulare, in cellule renali esposte, in vitro, a cocaina⁽²¹⁾.
• Induzione della sintesi di matrice mesangiale e di fibrosi⁽²¹⁾: questi effetti della cocaina sarebbero il risultato dell’interferenza con l’espressione di specifici fattori di crescita e come induttore del sistema renina-angiotensina (l'angiotensina II stimola la produzione del fattore di crescita TGFß, implicato nei processi di induzione della fibrogenesi)⁽²⁴⁾.
• Azione aterogena: questa dipenderebbe da tre fattori principali, aumentata aggregazione piastrinica, aumentata produzione di trombossano; aumentata sintesi di collagene⁽²⁵⁾.
• Azione diretta: anche se l’ipotesi di un’azione diretta nefrotossica della cocaina è attualmente fonte di dibattito, sembrerebbe sostenuta da studi sperimentali⁽²⁶⁾ condotti su ratti esposti cronicamente alla cocaina. L’esame istologico al 15° e al 90° giorno mostrava un danno dei capillari glomerulari associato ad edema delle cellule tubulari renali, oltre ad atrofia e sclerosi glomerulare, con necrosi delle cellule tubulari.

Rabdomiolisi da cocaina

La principale causa di insufficienza renale acuta conseguente all’uso di cocaina è la rabdomiolisi⁽²⁷⁾. Pur rimanendo da definire i meccanismi con cui la cocaina causa la rottura dei miociti, si pensa all’implicazione di fattori multipli: prolungata vasocostrizione delle arterie intramuscolari con successiva ischemia, convulsioni generalizzate, compressione muscolare secondaria a perdita di coscienza, danno diretto. La rabdomiolisi potrebbe essere inoltre causata dalla presenza di sostanze contaminanti quali la stricnina, la fenciclidina, l’arsenico e le anfetamine, sostanze di cui è nota la capacità di causare convulsioni o rabdomiolisi⁽¹¹⁾. La rabdomiolisi cocaina-relata, gravata da un’alta mortalità⁽²⁸⁾, sembra condividere simili elementi clinici e fattori di rischio simili a quelli del delirio da cocaina. Dall’osservazione che pazienti con rabdomiolisi possono andare incontro anche a delirio, si è ipotizzato che queste due complicanze rappresentino, in realtà, due diversi stadi della stessa sindrome⁽²⁹⁾. Ciò potrebbe trovare la sua spiegazione patogenetica in modificazioni del metabolismo della dopamina conseguenti ad un uso prolungato ed intenso di cocaina, piuttosto che ad un uso acuto della sostanza. L’appartenenza a fasi distinte di uno stesso quadro sindromico, sarebbe anche sostenuto da diverse evidenze cliniche ed epidemiologiche: i pazienti con rabdomiolisi o delirio acuto presentano uguali caratteristiche per età, sesso, razza, modalità di somministrazione della cocaina. Relativamente a questi stessi parametri i casi di rabdomiolisi sembrano, tra l’altro, discostarsi dai casi di morte per intossicazione acuta da cocaina, indotta da altre cause.

Insufficienza renale acuta da cocaina senza rabdomiolisi

La rabdomiolisi non è l’unica causa di IRA relazionata all’uso di cocaina. Sono stati infatti descritti casi^(30,31) di insufficienza renale insorta dopo uso di cocaina in soggetti con assenza di segni clinici ed ematochimici di rabdomiolisi. Le proprietà vasocostrittive della cocaina, già implicate nei meccanismi di cardiotossicità, potrebbero essere responsabili di questi quadri. La vasocostrizione renale indotta dalla cocaina causerebbe ischemia con conseguente ipossia midollare e danno tubulare. Il meccanismo ischemico risulta certamente importante per lo sviluppo di IRA associata ad ipertensione maligna⁽³²⁾, caratterizzata istologicamente da necrosi fibrinoide a carico delle piccole arterie.
Le "crisi renali sclerodermiche" sono quadri acuti di perdita della funzionalità renale, caratterizzate da ipertensione accelerata, rapida evoluzione verso l’insufficienza renale ed iper-reninemia; anch'esse possono essere scatenate da un forte consumo di cocaina⁽³³⁾.
IRA associata all’uso di cocaina, infine, può essere conseguente all’insorgenza di trombocitopenia ed emolisi. Case-reports descritti in letteratura, infatti, considerano la cocaina una possibile causa di quadri clinici riferibili a “Porpora Trombotica Trombocitopenica” o sindrome di Moschowitz⁽³⁴⁾. Il meccanismo non è ancora noto, ma i fattori coinvolti potrebbero essere diversi:

• danno endoteliale e piastrinico⁽³⁵⁾;
• azione vasocostrittrice;
• aumentata risposta piastrinica all’acido arachidonico, come osservato sperimentalmente con piastrine esposte, in vitro, a cocaina⁽³⁶⁾.

Clinicamente i pazienti presentano anemia emolitica, alterazioni neurologiche, disfunzioni renali, trombocitopenia e febbre. Istologicamente si osserva parziale e focale glomerulosclerosi, danno dei tubuli prossimali e distali e segni di microangiopatia, con occlusione delle arterie interlobulari, depositi subendoteliali di fibrina e rigonfiamento delle cellule endoteliali. Il trattamento dialitico associato ad infusione plasmatica permette in genere un buon recupero, anche se non totale, della funzionalità renale⁽³³⁾.

Ipertensione arteriosa ed I.R.C.

Benché sia nota l’associazione tra cocaina ed ipertensione arteriosa acuta, meno definito è se la cocaina può essere o no responsabile di ipertensione cronica. In realtà come dimostrato da uno studio⁽³⁷⁾ effettuato su 301 pazienti, prevalentemente afro-americani, non sembra esistere un’associazione diretta tra cocaina ed ipertensione cronica o sviluppo di microalbuminuria. Piuttosto, l’elevata frequenza di cocainomani tra i pazienti ipertesi sarebbe dovuta alla capacità della cocaina di agire come fattore aggravante il decorso di un quadro ipertensivo preesistente, o come fattore slatentizzante di patologie cardiovascolari fino ad allora silenti. Questi pazienti presentano forme ipertensive refrattarie al trattamento, complicate con nefrosclerosi ipertensiva con necessità di frequente trattamento dialitico20. Particolarmente dannosa sembra la cocaina nella popolazione di afro-americani ipertesi^(38,39); questi infatti hanno, rispetto agli ipertesi caucasici, una malattia vascolare più grave, con un maggior riscontro all’arteriografia di ischemia corticale e nefrosclerosi e una più spiccata riduzione del flusso ematico renale⁽²⁰⁾. L’azione della cocaina non fa che aggravare tale quadro con l’instaurarsi di un circolo vizioso: essa induce vasocostrizione, esacerbando l’ipertensione e favorendo l’ulteriore diminuzione della funzione renale. A ciò si aggiungerebbe l'azione aterogena della cocaina a carico delle arterie renali: uno studio⁽⁴⁰⁾ basato sull’esame autoptico del rene di 40 soggetti cocainomani, ha evidenziato un aumentato rapporto glomeruli ialini/glomeruli normali, rispetto al rene di individui non cocainomani morti per incidente stradale. Si osservava inoltre ispessimento della tunica vascolare media e restringimento luminale. Altri studi hanno descritto quadri di malattia aterosclerotica renale severa in consumatori di cocaina^(19,41): le biopsie renali evidenziavano proliferazione mesangiale e fibrosi interstiziale con focale atrofia tubulare; a carico delle arterie renali interlobulari e segmentali si osservava marcata ialinosi per fibrosi intimale, spesso associata a trombosi, e conseguente notevole restringimento luminale.
Studi epidemiologici hanno suggerito un possibile ruolo della cocaina nella progressione dell'IRC ipertensiva, soprattutto tra la popolazione afro-americana^(38,39). Analogamente alla ipertensione cronica, anche qui resta difficile stabilire una correlazione diretta causa-effetto tra cocaina e IRC, per la frequente presenza nei pazienti cocainomani di fattori di confusione, principalmente abuso di altre sostanze (tabacco ed eroina)⁽²¹⁾. Ulteriori studi, specie di tipo prospettico, sono quindi necessari per meglio definire il ruolo che la cocaina riveste nell'evoluzione della malattia ipertensiva e delle patologie renali croniche.

Nefrite interstiziale acuta (NIA)

Questa è una causa di IRA generalmente associata a malattie con patogenesi immunitaria, quali sarcoidosi, lupus, o infezioni. Istologicamente è caratterizzata da infiltrati di monociti ed eosinofili a livello interstiziale e dei tubuli. La natura immunitaria sembra caratterizzare anche i casi di NIA insorti in abusatori di cocaina e principalmente di crack⁽⁴²⁾. Si pensa che lo sviluppo di tale nefropatia sia conseguente a reazioni d’ipersensibilità verso sostanze contaminanti, più che verso la cocaina. Tale patogenesi immunitaria sembrerebbe sostenuta dalla associazione tra abuso di cocaina e alcune malattie autoimmunitarie come la porpora di Henoch-Shonlein⁽⁴³⁾ o lo scleroderma⁽³³⁾. Alcuni studi sperimentali⁽⁴⁴⁾ hanno inoltre evidenziato come la cocaina sia in grado di causare proliferazione mesangiale, stimolando il rilascio di IL6 da parte dei macrofagi; di qui il possibile sviluppo di glomerulosclerosi segmentale-focale.

Infarto renale⁽⁴⁵⁾

Il preciso meccanismo di induzione dell'infarto renale associato all'uso di cocaina non è stato definito, ma potrebbero essere diversi i fattori implicati: induzione dell’aggregazione piastrinica e della sintesi di trombossano, danno endoteliale e vascolare successivo a vasocostrizione⁽²¹⁾. La diagnosi si avvale soprattutto dei risultati degli esami condotti con tecniche di immagine⁽⁴⁶⁾ (ecografia e successiva conferma con arteriografia e TAC), mentre all'esame istologico si osservano principalmente segni di trombosi arteriosa e venosa.

Squilibri elettrolitici

Questi possono complicare l’intossicazione da cocaina con insorgenza di alcalosi o, più frequentemente, di acidosi. L’acidosi metabolica è principalmente causata dall’eccessiva liberazione di acido lattico in seguito a convulsioni, shock, insufficienza renale da mioglobinuria⁽²¹⁾. Acidosi respiratoria può, invece, insorgere in seguito ad insufficienza respiratoria o nel corso della seconda fase della cosiddetta reazione di “Casey-Jones” , una grave sindrome da intossicazione da cocaina, con andamento progressivo e possibile rapida evoluzione verso la morte^(21,47,48). Più raramente l’abuso di cocaina è causa di alcalosi, generalmente conseguente a tachipnea⁽²¹⁾.

5. ECSTASY

Mentre la tossicità dell'ecstasy a carico di vari organi, quali fegato, muscolatura scheletrica SNC è stata studiata approfonditamente, sono scarse le informazioni riguardo gli effetti nefrotossici di tale sostanza. In letteratura infatti pochi sono i dati clinici che informino sulle complicanze renali dell'ecstasy, che possono andare da transitorie disfunzioni renali, fino a quadri di insufficienza renale (acuta e cronica), in alcuni casi fatali. Il danno renale da ecstasy è documentato da oliguria, aumento della creatininemia e dell'azotemia ed è frequentemente associato a nausea, vomito, danni a carico della muscolatura scheletrica ed ipertermia. Tali alterazioni a volte richiedono trattamento dialitico, spesso seguito da un lento miglioramento della funzionalità renale, con suo recupero parziale o completo e normalizzazione dei parametri ematochimici. In alcuni casi però si assiste ad un suo progressivo aggravamento con evoluzione verso l'exitus. In relazione a tale eventualità la nefropatia da ecstasy, benché rara, non deve essere sottovalutata, tenendo conto anche della sempre più ampia diffusione dell'abuso dei composti anfetaminici.
Difficile risulta l'inquadramento clinico ed istologico di tali complicanze renali, sia in relazione alla scarsa omogeneità dei pochi case-reports, sia perchè la tossicità dell'ecstasy è influenzata da vari fattori: dose e frequenza di assunzione, patologie preesistenti⁽⁴⁹⁾, variabilità genetica⁽⁵⁰⁾, con possibile carenza di enzimi coinvolti nel metabolismo dell'ecstasy e possibile rischio tossico, interazioni con altri farmaci^(51,52). Soprattutto però la tossicità dell'ecstasy è influenzata dalle modalità di assunzione e dalle caratteristiche dei contesti ambientali abitualmente associati ad essa: prolungato esercizio fisico in locali affollati e caldi, con eccessiva sudorazione e conseguente disidratazione; contemporanea assunzione di alcolici.
Vengono di seguito riportati i principali quadri clinici di tossicità renale associati all'uso di ecstasy.

Iponatremia e disfunzione dei tubuli prossimali

Diversi sono i meccanismi patogenetici ipotizzati per l’iponatremia associata all’assunzione di ecstasy. Per la sua azione serotoninergica l’MDMA, favorirebbe il rilascio di vasopressina⁽⁵³⁾ e l’insorgenza di un quadro da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), caratterizzato da aumentata ritenzione idrica e iponatremia secondaria. Un’altra teoria è che l’iponatremia sia conseguente all'assunzione di elevate quantità di liquidi, attuata a scopo preventivo dagli stessi consumatori per contrastare l'insorgenza di ipertermia, o per compensare l'eccessiva sudorazione conseguente all'intenso e prolungato movimento tenuto negli abituali luoghi di consumo (rave-parties) dell'MDMA^(54,55).
In alcuni casi all'iponatremia e alla polidipsia si associano poliuria, glicosuria e iperfosfaturia, anzichè riduzione dell'escrezione urinaria, come nella SIADH. Si ipotizza in questi casi una transitoria disfunzione dei tubuli prossimali⁽⁵⁶⁾.

Ipertermia

E' una delle più frequenti reazioni avverse dell'ecstasy⁽⁵⁷⁾. Favorita dalle alte temperature degli abituali luoghi di consumo della sostanza e dall'aumentata attività motoria tenuta in tali ambienti, può evolvere verso la rabdomiolisi e la C.I.D. e successiva IRA⁽⁵⁸⁾.

Rabdomiolisi

Questa risulta una delle principali cause di insufficienza renale associata all'uso di MDMA. Tre sono i meccanismi mediante cui l'ecstasy può danneggiare le fibre muscolari⁽⁵⁹⁾:

• iperpiressia;
• aumentato consumo energetico (per eccessivo sforzo muscolare);
• danno da compressione muscolare in pazienti rimasti per lungo tempo in stato di inconscienza.

In mancanza di un adeguato trattamento la rabdomiolisi può evolvere verso l'insufficienza renale, la principale causa di morte da rabdomiolisi. Dai miociti danneggiati viene rilasciata mioglobina che attraversa facilmente il glomerulo renale, raggiungendo i tubuli renali e determinando mioglobinuria; a livello dei tubuli l'ambiente acido favorirebbe la precipitazione del pigmento con formazione di cilindri rosso/bruno (brown-sugar casts)⁽⁵⁹⁾ e danno tubulare da ostruzione.

Ipertensione maligna

L'incremento pressorio e della frequenza cardiaca, frequentemente riscontrabili dopo ingestione di ecstasy, per l'azione simpaticomimetica di tipo indiretto tipico dei composti anfetaminici⁽⁶⁰⁾, può assumere in alcuni casi le caratteristiche dell'ipertensione maligna, grave condizione clinica che può evolvere a morte per l'insorgenza di complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari. Il fattore patogenetico essenziale del danno renale nell'ipertensione maligna è la condizione di ischemia, conseguente principalmente al restringimento arteriolare, che accompagna i gravi innalzamenti pressori. Contribuisce all'insorgenza del danno ischemico l'ostruzione dei piccoli vasi da parte di coaguli fibrinici o mioglobinici, per la condizione di C.I.D. frequentemente associata all'ipertensione maligna. Un case-report del 1995⁽⁶⁰⁾ sembra essere il primo caso, con riscontro istologico, di insufficienza renale acuta secondaria ad ipertensione maligna insorta dopo ingestione di ecstasy. Gli elevati livelli pressori, associati ad una sintomatologia piuttosto aspecifica (mal di testa, dolore addominale e vomito), si accompagnavano ad un marcato incremento dell'azotemia e della creatininemia. Un trattamento antipertensivo tempestivo, pur risultando efficace nel favorire la riduzione della pressione arteriosa, spesso non è sufficiente a risolvere l'insulto renale, costringendo a terapie dialitiche non sempre risolutive. Istologicamente si osserva ispessimento ialino delle arteriole, con conseguente restringimento vascolare⁽⁶⁰⁾; occlusione arteriolare da parte di trombi e coaguli di fibrina; necrosi parziale e segmentale dei glomeruli, con raggrinzimento della membrana basale; necrosi tubulare ed edema interstiziale.

Vasculopatia necrotizzante renale

Questa è una rara ma severa complicanza dell'ingestione di ecstasy^(61,62). Già descritta in associazione all'assunzione di altre sostanze d'abuso^(1,63), questa vasculopatia è stata riscontrata più frequentemente a carico di altri organi. Più raro è apparso il coinvolgimento dei reni, a carico dei quali non si osservano modificazioni macroscopiche, apparendo conservati^(61,64)nelle dimensioni e nella morfologia. Associata ad una sintomatologia piuttosto aspecifica (nausea e vomito, alterazioni della coscienza, oliguria) è caratterizzata da alterazioni istologiche a carico delle arteriole e delle piccole arterie. Si osserva necrosi fibrinoide con essudazione di fibrina e globuli rossi; edema delle cellule intimali con conseguente occlusione del lume arteriolare; lieve infiltrazione infiammatoria a carico dei vasi sanguigni e dell'interstizio. La patogenesi è sconosciuta, anche se si ipotizza un meccanismo tossico diretto svolto dall'ecstasy, o meglio dai suoi metaboliti⁽⁶¹⁾.

6. EROINA

Uno studio caso-controllo⁽⁶⁵⁾ ha evidenziato un maggior rischio di sviluppare ESRD (end-stage renal disease) per i consumatori di oppiacei e di eroina rispetto ai controlli (OR=19,1%). Da questo studio epidemiologico l’associazione tra eroina e trattamento per ESRD è forte e mostra un andamento dose-dipendente.
Le forme di nefropatia associate all’abuso di eroina sono diverse, in relazione principalmente ai fattori patogenetici ipotizzati:

• depositi di immunocomplessi;
• rabdomiolisi;
• amiloidosi;
• aumentata incidenza di infezioni batteriche e virali (virus epatite B e C, HIV);
• predisposizione genetica⁽⁶⁶⁾;
• azione diretta dell’eroina;
• presenza di contaminanti e sostanze da taglio nell’eroina da strada67.

Il ruolo di sostanze contaminanti nell’insorgenza di affezioni renali associate all’uso di eroina, sembra essere in accordo con la diminuzione dei casi di nefropatia da eroina, constatata nello stato di New York alla fine degli anni '80 quando l’eroina da strada divenne più pura⁽⁶⁵⁾.

HAN, heroin-associated nephropathy

Una delle principali complicanze renali dell'abuso di eroina è la nefropatia eroina-relata (HAN, heroin-associated nephropathy). La HAN venne descritta per la prima volta da Rao⁽⁶⁸⁾ come una glomerulonefrite con evoluzione verso la sindrome nefrosica e l’insufficienza renale in pazienti eroinomani. Insorge tipicamente in soggetti con età media compresa tra 18 e 45 anni ed è più frequente nel sesso maschile e tra gli afro-americani68,69,70, con una prevalenza di 11,4%, negli Stati Uniti d’America⁽⁶⁹⁾. Più raro è il riscontro di tale patologia nella razza caucasica, come ha evidenziato anche un recente lavoro⁽⁷¹⁾ nel quale si sono analizzate le biopsie renali di 19 pazienti: tredici di essi (68,4%) presentavano un quadro istologico compatibile con una glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) HCV-correlata. Il principale sintomo di presentazione è una proteinuria di vario grado: dalla forma asintomatica a quadri di nefrosi. Istologicamente si osserva glomerulosclerosi focale e segmentale (FSGS), con deposizione di IgM e C3 nelle aree di sclerosi, estesa fusione dei podociti, discontinua atrofia dei tubuli e fibrosi interstiziale68. A differenza di altre patologie renali associate all’uso di eroina, come la glomerulonefrite proliferativa secondaria ad endocardite batterica, questa nefropatia non risponde a terapia immunosoppressiva e progredisce rapidamente verso l’insufficienza renale (6-48 mesi)⁽⁷²⁾.
La patogenesi della HAN non è nota, ma diversi sembrano essere i potenziali fattori causali in gioco: reazioni immunitarie verso agenti virali e batterici contaminanti o verso sostanze usate per diluire la droga, oppure un’azione diretta dell’eroina⁽⁷²⁾. L’ipotesi immunitaria è sostenuta dagli elevati livelli di IgM sia nel siero che nei glomeruli⁽²⁰⁾. La somministrazione endovenosa dell’eroina sembra inoltre essenziale perché si sviluppino tali reazioni, visto che i livelli sierici di IgM diminuiscono nei pazienti in trattamento metadonico e quando l’eroina viene assunta per via intranasale⁽⁶⁸⁾. Un’azione diretta dell’eroina sembra essere avvalorata da un recente studio⁽⁷³⁾, in cui si è evidenziato che la morfina è in grado di indurre, in vitro, la proliferazione di cellule interstiziali midollari del rene di ratto e di favorire l’accumulo di collagene di tipo I e III. Un più recente studio⁽⁷⁴⁾ ha dimostrato un duplice effetto della morfina: se a basse concentrazioni essa è in grado di promuovere la crescita in vitro delle cellule glomerulari epiteliali, a più alte concentrazioni induce la loro apoptosi. Sia l’effetto proliferativo che quello apoptotico sembrano essere mediati dallo stress ossidativo, visto che entrambi vengono inibiti da agenti antiossidanti.

HIVAN (HIV-associated nephropathy)

Nel 1984 venne descritta una nuova forma di nefropatia eroina-relata, la nefropatia associata ad HIV (HIVAN), individuabile in eroinomani HIV positivi⁽⁷⁵⁾. Questa divenne la più frequente affezione renale associata all'abuso di eroina, mentre l'incidenza della HAN diminuì drasticamente⁽⁷¹⁾. Come la HAN, è riscontrabile maggiormente negli afroamericani, presenta un quadro istologico di glomerulosclerosi focale/segmentale ed ha come sintomo di presentazione la proteinuria, tendente inesorabilmente verso la insufficienza renale⁽⁷¹⁾. La risoluzione dell’HIVAN dopo terapia antiretroviarale e la contemporanea riduzione della carica virale, ha supportato l’ipotesi che il virus dell’AIDS possa avere un ruolo diretto nello sviluppo di tale nefropatia⁽⁷⁶⁾.

HCV-associated MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis

Questa appare come la forma di nefropatia più diffusa negli eroinomani caucasici, in relazione alla elevata frequenza dell’epatite C nella popolazione dei tossicodipendenti⁽⁷⁷⁾. La prima descrizione di tale nefropatia risale al 199378 in pazienti eroinomani caucasici e con infezione cronica da HCV. C’è un focale incremento di matrice mesangiale, con depositi di IgM, IgG e di C3, ispessimento focale della membrana basale glomerulare e inclusioni endoteliali di particelle virali. Tale nefropatia è probabilmente causata dalla deposizione di anticorpi anti-HCV a livello glomerulare; il trattamento con interferone-? risulta utile, determinando una riduzione della proteinuria.

Rabdomiolisi

Sebbene più tipicamente associata con l’intossicazione da altre droghe (vedi tab.2), quali cocaina ed anfetamine, la rabdomiolisi può essere associata anche all’overdose da oppiacei⁽⁷⁹⁾, come evidenziato in letteratura da alcuni case-reports^(80,81). La causa di tale complicanza non è stata ancora determinata ma si ipotizza l’intervento di più fattori patogenetici⁽⁸⁰⁾:

• acidosi;
• ipossia sistemica;
• ipotermia;
• sindrome da schiacciamento;
• azione diretta dell’eroina o dei suoi metaboliti.

Il rilascio di mioglobina successiva alla rottura dei miociti, è il fattore patogenetico principale implicato nell’insorgenza di insufficienza renale acuta, verso cui può rapidamente evolvere la rabdomiolisi. La prognosi di tale patologia è principalmente legata alla tempestività del trattamento, che, basato su diuresi forzata con alcalinizzazione delle urine, è mirato alla conservazione della funzione renale e impedendo la precipitazione dei pigmenti di mioglobina ed il conseguente danno tubulare renale. Nonostante il trattamento, alcuni pazienti sviluppano necrosi tubulare acuta di tipo oligurico; in questi casi è indicato il trattamento dialitico, con recupero parziale o completo della funzionalità renale⁽⁸²⁾. E’ stata infine segnalata l’insorgenza di complicanze neurologiche (dalla monoparesi alla tetraparesi), in casi di rabdomiolisi da overdose da eroina; la eziologia non è stata ancora definita, ma si ipotizza l’implicazione di fattori immunologici, tossici e meccanici^(80,83).

Glomerulonefrite associata ad endocardite batterica

E’ caratteristica di pazienti con endocardite da Staphylococcus aureus, nei quali è presente con una frequenza compresa tra il 40% e 78%⁽²⁰⁾. E’ una glomerulonefrite immunomediata. Infatti nel siero di tali pazienti si riscontrano livelli elevati di IgA e IgG (la cui produzione è indotta dalle tossine batteriche), con formazione di immunocomplessi circolanti e conseguente sviluppo di vasculite e glomerulonefrite⁽⁸⁴⁾. Le lesioni glomerulari regrediscono in genere con la risoluzione dell’endocardite.

Amiloidosi

L’amiloidosi sistemica è una delle principali cause di nefropatia in eroinomani, specie in quelli che si somministrano la droga per via sottocutanea (skin-poppers) e che sviluppano ascessi cutanei⁽⁸⁵⁾. Ben conosciuta a New York ed in Spagna, è invece di raro riscontro negli altri paesi europei^(86,87). All’esame istologico si osservano depositi di amiloide (positivi alla colorazione Rosso Congo) diffusamente presenti nei diversi distretti renali: nei glomeruli, nella membrana basale tubulare, nell’interstizio e nella parete dei vasi sanguigni. La patogenesi dei depositi di amiloide è ancora oscura, ma è strettamente correlata all’aumento cronico dei livelli sierici della proteina amiloide, secondario all’attivazione della risposta di fase acuta⁽⁸⁵⁾. Nonostante recenti casi di miglioramento della funzione renale dopo interruzione dell’uso di eroina⁽⁸⁷⁾, tale nefropatia si associa generalmente ad una prognosi negativa con progressiva evoluzione verso la insufficienza renale.

RABDOMIOLISI
Sostanza	Fattori patogenetici ipotizzati
Alcol	compressione muscolare secondaria a perdita di coscienza
	azione diretta
Cocaina	compressione muscolare secondaria a perdita di coscienza
	prolungata vasocostrizione arterie intramuscolari
	convulsioni
	sostanze contaminanti
	danno diretto
Ecstasy	iperpiressia
	eccessivo sforzo muscolare
	compressione muscolare secondaria a perdita di coscienza
Eroina	acidosi
	ipossia sistemica
	ipotermia
	compressione muscolare secondaria a perdita di coscienza
	azione diretta dell'eroina o dei suoi metaboliti

Tab.2 - Principali sostanze d’abuso responsabili di rabdomiolisi.

7. KHAT

Le foglie del khat (Catha edulis Forsk), vengono abitualmente masticate dagli abitanti dell’Africa Orientale e dell’Arabia del Sud, al fine di raggiungere uno stato di euforia che il consumatore definisce di felicità, serenità ed energia (http://www.droga.it/sistematica/graziani2/index.htm). I comuni effetti avversi del khat includono insonnia, anoressia, ipertermia, midriasi e disturbi endocrinologici⁽⁸⁸⁾. Sebbene ci siano numerosi studi relativi alla farmacologia e chimica del khat, ancora pochi sono i dati relativi alla sua tossicità. Uno studio⁽⁸⁹⁾ del 2002 ha investigato la tossicità del khat in ratti sottoposti per tre mesi a diete a diverso contenuto di foglie di Catha edulis (10%, 20% e 30% del contenuto dietetico totale), equivalente alle elevate quantità (750-2000 g) di foglie masticate da alcuni soggetti. A fine esperimento l’esame istopatologico su rene, fegato, milza e testicoli, evidenziò alterazioni a carico principalmente del tessuto epatico e renale. In particolare a carico di quest’ultimo si osservò la presenza di vacuoli steatosici nelle cellule tubulari; tali lesioni mostravano un diverso pattern di gravità in relazione alla quantità di khat contenuto nella dieta, arrivando a quadri di nefrosi tubulare acuta nei ratti che assumevano le quantità maggiori di Catha edulis. Questo studio fa presupporre che i segni di tossicità renale (oltre che epatica) simili a quelli evidenziati nei ratti, possano comparire anche nell’uomo dopo prolungato ed elevato consumo di khat.

8. …ED ANCORA

Steroidi anabolizzanti

Sempre più diffuso sta diventando l’abuso di steroidi anabolizzanti nello sport, specie tra i più giovani che praticano specifiche attività sportive (vedi in questo sito http://www.droga.it/sistematica/rufini/index.htm). Spesso da parte dei medici c’è poca consapevolezza delle problematiche cliniche associate all’abuso di tali composti. In realtà esso è di notevole interesse clinico sia in relazione al loro potenziale tossicomanigeno, sia all’associazione con diversi effetti collaterali, tra cui un aumentato rischio di sviluppare tumori. In particolare si è osservata un’associazione tra abuso di steroidi anabolizzanti e carcinoma epatocellulare, adenocarcinoma prostatico e carcinoma renale^(90,91). Relativamente a quest’ultimo, studi sperimentali effettuati su ratti (maschi) esposti a steroidi anabolizzanti per sei mesi, hanno evidenziato la comparsa di tumori ed altre alterazioni istologiche a carico del rene, con drammatica riduzione del tempo di sopravvivenza⁽⁹²⁾.

Tabacco

Il legame del tabacco con le patologie renali è dato innanzitutto dalla sua associazione con l'ipertensione arteriosa: per l'azione aterogena del fumo di sigaretta, i fumatori sono esposti ad un più elevato rischio di sviluppare ipertensione arteriosa. In pazienti ipertesi il fumo di sigaretta favorirebbe lo sviluppo di microalbinuria ed in quelli con patologia renale associata, accelererebbe il decorso dell'insufficienza renale di tipo ipertensivo⁽⁹³⁾. A parte la patologia ipertensiva, il fumo di sigaretta favorirebbe la progressione della stenosi renale, della disfunzione tubulare, della nefropatia lupoide⁽¹¹⁾. Da non dimenticare infine, è il potere cancerogeno del tabacco che si esplica anche a carico del rene. Il fumo di sigaretta è stato associato allo sviluppo di carcinoma a cellule transizionali della pelvi renale^(94,95): in Australia è considerato il principale fattore di rischio per questo tumore, tanto da indurre il governo all'introduzione di misure legislative tese a limitare il loro uso⁽⁹⁶⁾.

Solventi

La pratica di "sniffare" colle e solventi è diffusa soprattutto tra i bambini, nei paesi non industrializzati e negli strati sociali più poveri (vedi su questo sito http://www.droga.it/sistematica/graziani/index.htm). I prodotti usati sono i più diversi ed includono colle, benzine, correttori, vernici. In termini di nefrotossicità l'importanza di questi prodotti è legata principalmente al contenuto in toluene⁽¹⁰⁾, che risulterebbe responsabile di varie alterazioni: microematuria, piuria e proteinuria; nefrite interstiziale; sindrome epato-renale; glomerulonefrite. E' responsabile inoltre di alterazioni a carico dei tubuli renali con sviluppo di acidosi tubulare distale e sindrome di Fanconi; l'acidosi sarebbe conseguenza di alterazioni della permeabilità dei tubuli con retrodiffusione degli acidi secreti⁽¹⁰⁾. La condizione di acidosi favorirebbe inoltre la mobilizzazione di calcio dal tessuto osseo con conseguente ipercalciuria e formazione di calcoli urinari⁽⁹⁵⁾.

9. CONCLUSIONI

Da questi dati risalta come le patologie renali rappresentino una importante complicanza associata all'uso di sostanze stupefacenti. Ciò dovrebbe da una parte sensibilizzare, con adeguate campagne informative, i consumatori di tali sostanze, relativamente i rischi, a volte mortali, a cui espone l'assunzione delle stesse; dall'altra dovrebbe sensibilizzare la classe medica a tale problematiche. Troppo spesso capita infatti che non si raccolgano notizie relative al consumo di sostanze o farmaci con potenziale nefrotossico e che potrebbero, invece rapidamente chiarire la natura "tossicologica" di una patologia renale, altrimenti di difficile inquadramento diagnostico.

Note

¹ Casey-Jones reaction: è un collasso cardiocircolatorio da cocaina conseguente ad una vera e propria tempesta adrenergica, con ripercussioni sull’apparato respiratorio, cardiaco e nervoso. La progressione verso il collasso cardiocircolatorio avviene attraverso tre successive fasi: precoce stimolazione, tardiva stimolazione, depressione. Per la prima volta descritta da medici di San Francisco, essa deve la sua denominazione al ferroviere Casey Jones che gareggiò con una macchina nell’inserire chiodi sui binari della ferrovia. Casey Jones vinse, ma successivamente morì, per il grande affaticamento cardiaco nello svolgimento dell’intensa attività fisica.

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