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COCAINA: DIPENDENZA E TRATTAMENTO
Alessandro Agus, Gianfranco Carboni, Pier Paolo Pani
Ser.T. AUSL 8 Cagliari e Dipartimento di Neuroscienze "Bernard B. Brodie" Universita' degli Studi di Cagliari

Indice

1. Introduzione
2. Struttura
3. Preparazione e vie di somministrazione
4. Farmacocinetica
5. Meccanismo d'azione
6. Clinica
7. Terapia
8. Terapia della astinenza
9. Trattamento dell'intossicazione
10. Terapia della dipendenza
11. Prospettive future
12. Bibliografia

1. INTRODUZIONE

Il largo uso, l'abuso e la dipendenza da sostanze psicostimolanti come la cocaina hanno avuto la massima diffusione nella prima metà degli anni '80 generando allarme nell'opinione pubblica e tra i leader politici, in quanto problema d'interesse sociale. Non di meno, l'uso cronico di cocaina ha rappresentato e rappresenta tuttora un problema sanitario di rilievo primario.
L'utilizzo di cocaina negli Stati Uniti, dal 1991 ai nostri giorni, è rimasto pressoché costante con circa 640.000 persone che la assumono almeno una volta la settimana; il numero dei consumatori occasionali è, invece, in diminuzione, essendo passato da 2.9 milioni del 1988 a 1.3 milioni del 1992 ⁽¹⁾.
Lo sviluppo della tossicodipendenza da cocaina è condizionato dalla presenza di diversi fattori quali: suscettibilità individuale, tipo di preparazione utilizzato, via di somministrazione, ambiente di vita dell'utilizzatore. Tra questi fattori, la via di somministrazione (endovenosa o inalatoria) è quella che spiega maggiormente il potenziale tossicomanigeno.
Il problema del trattamento farmacologico dell'abuso cronico, rimane legato all'individuazione di un composto che possa estinguere il desiderio incoercibile (craving) che porta il cocainomane al riutilizzo della sostanza. Attualmente, nonostante i progressi nella ricerca farmacologica e l'azione anti-craving di specifici principi attivi, il rischio di ricaduta rimane estremamente elevato.

2. STRUTTURA

La cocaina è un alcaloide naturale la cui struttura chimica è quella della benzoilmetilecgonina: un estere dell'acido benzoico e una base azotata. Appartiene al gruppo degli anestetici locali la cui formula empirica è C17H21NO4. Il sale cloridrato, scarsamente volatile, è la forma più diffusa della sostanza.

3. PREPARAZIONI E VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Le preparazioni contenenti cocaina sono diverse fra loro e si distinguono per la quantità della sostanza presente, per la via di somministrazione e le caratteristiche farmacocinetiche.
In natura la cocaina è presente come alcaloide nelle piante appartenenti alla famiglia delle eritroxilacee e in maggiore quantità nell'Eritroxylum Coca ed Eritroxylum Novogranatense, due arbusti che crescono spontaneamente in Sud America. L'Eritroxylum Coca è diffusa nelle Ande peruviane dove cresce nel clima caldo-umido della foresta tropicale. Le foglie di questa pianta rappresentano la principale fonte del traffico illegale di cocaina; nelle sue foglie è presente circa l'1% della sostanza. Dalle foglie di coca si forma, dopo un processo di macerazione, una pasta da cui si estrae per raffinazione una polvere cristallina biancastra che contiene la cocaina cloridrato. Quest'ultima è tra le preparazioni di cocaina, la più diffusa.
L'Eritroxylum Novogranatense è diffusa invece nelle regioni montuose aride del Perù e della Bolivia. Tra le popolazioni peruviane, che vivono ad elevate altitudini nelle regioni andine, vi è l'uso di masticare le foglie di coca allo scopo di aumentare la resistenza fisica e di alleviare il senso della fame e della fatica. Tale usanza era già diffusa tra gli antichi. L'aggiunta di sostanze basiche quali calce o ceneri di origine vegetale, durante la masticazione delle foglie di coca, facilitano l'estrazione della cocaina e ne aumenta la biodisponibilità a livello orale.
L'assorbimento della cocaina quindi inizia già nella mucosa orale e continua in quella del tratto gastroenterico: la cocaina è misurabile nel sangue entro 5 minuti dall'inizio della masticazione ed entro 15 minuti dalla deglutizione. Per questa via gli effetti compaiono lentamente e durano per circa 5-6 ore. Attraverso la via orale la biodisponibilità è del 30-40% ⁽²⁾.La formulazione di cocaina prevalentemente utilizzata, e storicamente più nota, è la forma cloridrata. Da questa, dissolvendo il sale in una soluzione alcalina e separando la cocaina con un solvente, si arriva alla produzione di cocaina base e crack. Con la scoperta della cocaina base, che può essere facilmente fumata, si è arrivati al vero boom dell'uso di cocaina ⁽³⁾.
Il cloridrato di cocaina è un sale acido, altamente solubile in acqua, che può essere così iniettato per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa; per via endovenosa la biodisponibilità è del 100% e naturalmente gli effetti sono tanto più rapidi quanto più rapidamente viene raggiunto l'organo bersaglio, cioè il SNC. Ciò dipende non solo dalla dose, ma anche dalla velocità di somministrazione ^{(4, 5)}: se iniettata rapidamente, gli effetti soggettivi e fisiologici compaiono entro 30 secondi e decrescono con relativa rapidità nei successivi 30 minuti.
La cocaina cloridrato è assorbita come tale attraverso le mucose e può essere somministrata anche per via intranasale. La via nasale è spesso utilizzata dai consumatori abituali. I cristalli di cocaina cloridrato, finemente tritati, vengono disposti su un piano rigido sino a formare una striscia lineare e quindi inalati mediante una cannuccia. Ciascuna striscia può contenere da 10 a 40 mg di cocaina secondo il grado di purezza della sostanza. In pochi minuti inizia l'effetto euforizzante che si protrae per altri 20-45 minuti.
La via sottocutanea e intramuscolare, a causa dell'effetto vasocostrittore, comportano un assorbimento più lento e pertanto gli effetti sono meno rapidi rispetto alla via endovenosa.
La cocaina base libera è considerevolmente meno solubile in acqua e al contrario solubile nei lipidi, perciò in passato è stata utilizzata nella preparazione di numerosi unguenti. Essa è relativamente inefficace quando somministrata per via intranasale o in vena. Il modo più efficace per la sua assunzione è rappresentato dalla inalazione dopo riscaldamento. Data la notevole superficie di assorbimento degli alveoli polmonari, la via inalatoria garantisce l'assorbimento di dosi particolarmente elevate in tempi brevi, che possono spiegare la pericolosità della cocaina sotto questa forma ⁽⁶⁾.
Alla temperatura di combustione di una sigaretta, circa 800 gradi, la cocaina cloridrato si decompone, così che nel prodotto di pirolisi non è possibile recuperarne più dell'1%. Alla stessa temperatura, la cocaina base viene recuperata per il 18-20%; a temperature più basse, circa 200 gradi, è possibile recuperarne circa l'84% ⁽⁷⁾. Per questo motivo i fumatori adottano delle tecniche che consentono la riduzione della temperatura di combustione: un esempio è l'utilizzo di pipe ad acqua. Negli anni '70, quando negli USA si diffuse l'uso di fumare la cocaina, vi erano in commercio dei kit che ne permettevano l'estrazione dalla forma cloridrato e si trovavano anche gli accessori necessari per l'assunzione, come le pipe con raffreddamento ad acqua, le torce a propano o lampade ad alcool per il suo riscaldamento, etc..
La cocaina base è presente nella pasta di coca, ma nella pasta stessa vi sono contenute anche la meno volatile cocaina solfato, altri alcaloidi e i solventi usati per l'estrazione della cocaina dalle foglie (metanolo, cherosene, etc.). La cocaina base libera è più pura e più concentrata della pasta di coca. La preparazione conosciuta con il nome di crack non è altro che cocaina base pronta per l'uso. La sua disponibilità sul mercato evita all'utilizzatore il processo di estrazione dalla cocaina cloridrato, alquanto pericoloso.

4. FARMACOCINETICA

Assorbimento
L'assorbimento della cocaina è immediato per la via endovenosa e molto rapido per la via polmonare, seguito per rapidità dalla via nasale ed infine da quella orale.

Distribuzione
Il suo volume di distribuzione è di 1.2-1.9L/Kg. Livelli plasmatici di cocaina sono rintracciabili per 4-6 ore dopo l'ultima assunzione per via nasale. Negli individui che abitualmente fanno uso di cocaina, l'emivita è di circa 48 minuti dopo una dose endovenosa. La cocaina passa facilmente la barriera ematoencefalica e non è più dosabile nel tessuto encefalico dopo 6-8 ore dall'ultima dose.

Metabolismo
Viene rapidamente e completamente metabolizzata dalle colinesterasi epatiche e plasmatiche che la idrolizzano in metaboliti inattivi: sono esteri metilici dell'ecgonina. Una moderata attività degli enzimi esterasici è presente anche in altri organi tra cui il cervello ⁽⁸⁾. La benzoilecgonina è un metabolita che può essere idrolizzato anche non enzimaticamente. La conversione della cocaina a norcocaina avviene per metilazione (2-6% dei metaboliti totali).

Escrezione
Piccole quantità di cocaina, meno del 10%, vengono escrete immodificate nell'urina. Può essere ritrovata nelle urine per 8 ore dopo una dose nasale di 1.5 mg/Kg, sino ad un limite massimo di 12 ore. La benzoilecgonina è invece dosabile sino a 144 ore dopo l'assunzione ⁽⁹⁾.

5. MECCANISMO D'AZIONE

L'azione gratificante della cocaina si esplica attraverso l'attivazione dei neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico. Tali neuroni originano nel mesencefalo e proiettano le loro terminazioni nervose nelle aree cerebrali appartenenti al sistema limbico. Sappiamo ormai, che tutte le sostanze d'abuso sono capaci di agire su questi neuroni e interferire con la loro normale attività ^{(10, 11, 12, 13)}.
La cocaina potenzia la trasmissione dopaminergica aumentando la concentrazione di dopamina. L'incremento della dopamina avviene a causa del blocco dei trasportatori che normalmente la ricatturano (reuptake) dallo spazio sinaptico ⁽¹⁾.
La somministrazione ripetuta di cocaina sembra comunque comportare una certa compromissione della funzionalità dopaminergica, come dimostrato dalla riduzione della concentrazione sinaptica della dopamina e dalla ipersensibilità dei recettori post-sinaptici osservabili nel trattamento cronico ⁽¹⁴⁾.
La cocaina esercita anche una azione inibente la ricaptazione di altri neurotrasmettitori come la noradrenalina e la serotonina ⁽¹⁾. L'effetto della cocaina sul sistema cardiovascolare si spiega ad esempio con il blocco del reuptake della noradrenalina. L'azione come anestetico locale dipende invece dal blocco della conduzione dell'impulso nervoso a livello dei canali voltaggio-sensibili del Na+, cui si lega con una moderata affinità.

6. CLINICA
L'uso e l'abuso di cocaina fanno parte di uno spettro di disturbi ben noti e classificati dal DSM IV tra i Disturbi Correlati all'Uso di Sostanze. Gli effetti comportamentali e psicologici della cocaina dipendono, oltre che dalla dose e dalla purezza, da una serie di circostanze quali: via di somministrazione, durata dell'uso, stato di salute mentale dell'utilizzatore, storia personale tossicologica (compreso l'uso concomitante di altre sostanze d'abuso) ⁽¹⁵⁾.
Gli effetti della cocaina sul SNC interessano le funzioni cognitive ed affettive oltre che gli impulsi fisiologici come la fame, la sete, il sonno ed il sesso.
All'assunzione di una dose per via endovenosa fa seguito una sensazione di intenso benessere ed euforia. E' presente un'elevazione del tono dell'umore con aumentata sensazione di fiducia e sicurezza in se stessi, egocentrismo e chiassosità. Aumenta la velocita' del pensiero. Il linguaggio si fa incalzante e scherzoso, ma anche tangenziale ed incoerente. Le capacità di giudizio e critica sono spesso compromesse. All'euforia si associa quindi ansietà. Dopo circa 60-90 minuti l'euforia si attenua mentre persiste lo stato ansioso che può durare per delle ore ⁽¹⁶⁾. Tradizionalmente gli effetti psichici della cocaina sono stati riassunti in quattro stadi di diversa gravità in dipendenza dalla dose e dalla frequenza d'uso. Essi sono:
stadio 1 - euforia: caratterizzato da euforia, labilità affettiva, accresciuta performance cognitiva e motoria, ipervigilanza, anoressia ed insonnia;
stadio 2 - disforia: caratterizzato da tristezza, malinconia, apatia, difficoltà di attenzione e di concentrazione, anoressia e insonnia;
stadio 3 - paranoia: caratterizzato da sospettosità, paranoia, allucinazioni e insonnia;
stadio 4 - psicosi: caratterizzato da anedonia, allucinazioni, comportamento stereotipato, ideazione paranoide, insonnia, perdita di controllo degli impulsi, disorientamento ⁽¹⁷⁾.
A livello periferico è presente un corteo sintomatologico legato in gran parte alla aumentata liberazione di amine biogene come dopamina, adrenalina, noradrenalina. Nell'organismo si scatena una reazione di allarme. Si produce uno stato di allerta, con attivazione del sistema cardiovascolare e risultante tachicardia ed ipertensione. Sono presenti inoltre tremori, contrazioni muscolari, flushing cutaneo e midriasi, accompagnati da un ritardato svuotamento vescicale ed intestinale ⁽¹⁸⁾.
La tolleranza e la dipendenza si sviluppano rapidamente. Lo sviluppo della tolleranza si riflette nella riduzione degli effetti piacevoli, che diventano meno intensi e solo parzialmente vengono superati con l'aumento dei dosaggi e la riduzione degli intervalli tra le dosi. Contemporaneamente si sviluppa sensibilizzazione per gli effetti ansiogeno e disforizzante, che tendono ad aumentare anche in assenza di un incremento della dose ⁽¹⁵⁾.
Il desiderio di riprovare il piacere iniziale e di sfuggire all'ansia conduce all'uso compulsivo della sostanza, con rapidissima escalation delle dosi e della frequenza d'uso. Si arriva a vere e proprie abbuffate, cosiddette "binges", durante le quali il soggetto non si alimenta, non dorme, diviene sempre meno euforico, più disforico, agitato ed aggressivo. Queste binges durano in genere 2-3 giorni, e si interrompono per il crollo psicofisico del soggetto che piomba in uno stato di torpore-apatia o per l'insorgenza di uno stato psicotico vero e proprio ⁽¹⁶⁾.
L'uso cronico della cocaina può portare ad un grave decadimento delle condizioni generali e alla comparsa di disturbi organici. Gli organi bersaglio sono soprattutto il cuore e il distretto cardio-circolatorio. A livello cardiaco si possono avere delle aritmie di vario tipo e grado; l'aumento del consumo di ossigeno e la riduzione del flusso coronarico conducono ad uno stato di ischemia cronica. La comparsa di spasmi a livello coronarico può condurre ad infarto del miocardio ⁽¹⁹⁾.
Vasocostrizione e spasmi possono condurre all'insorgenza di infarti anche in altri distretti (polmone e cervello in particolar modo). Anche l'aterosclerosi è accentuata dalla cocaina ed il suo uso è stato associato alla formazione di trombi. Le crisi ipertensive, causate dall'assunzione di cocaina, possono portare ad emorragie cerebrali ⁽²⁰⁾.
L'assunzione per via nasale può condurre, per gli effetti vasocostrittori della sostanza, alla necrosi e alla perforazione del setto.
A livello polmonare si possono osservare ipertensione e edema. E' stata descritta anche una sindrome, detta "polmone da crack". I sintomi sono quelli di una polmonite: dolore toracico, difficoltà respiratoria e iperpiressia ⁽²¹⁾.
L'uso cronico di cocaina, diminuendo le scorte di dopamina, può causare anche iperprolattinemia con ginecomastia, galattorrea e amenorrea. La libido è diminuita con riduzione della performance sessuale, impotenza nell'uomo ed anorgasmia nella donna ^{(16, 18)}.
Infine, la cocaina è anche un agente epilettogeno. La capacità di provocare convulsioni generalizzate aumenta a seguito di ripetute somministrazioni ⁽²²⁾.

7. TERAPIA

Il livello di compromissione fisica, psichica e sociale dei soggetti che usano cocaina può essere quanto mai vario. Prima di incominciare il trattamento è opportuno raccogliere un'accurata anamnesi fisica, tossicologica e psichiatrica, allo scopo di cogliere, e possibilmente differenziare, i fattori predisponenti l'abuso e le complicanze da esso derivanti.
Il paziente dovrebbe essere sottoposto anche ad un esame fisico completo e, nei casi di abuso consistente, ad elettrocardiogramma, radiografia del torace ed esami ematologici ed ematochimici di base, oltre che, ovviamente, ad esami tossicologici per la ricerca dei metabolici delle sostanze d'abuso.
L'approccio clinico al trattamento del disturbo da uso di cocaina può essere schematicamente diviso in trattamento dell'astinenza, trattamento dell'intossicazione, trattamento della dipendenza. Un paragrafo a parte sarà dedicato ai trattamenti in via di sperimentazione.

8. TERAPIA DELLA ASTINENZA
Il trattamento dell'astinenza rappresenta solo uno degli ingredienti di un intervento più globale, rivolto alla prevenzione della ricaduta, che costituisce la vera minaccia per il cocainomane disintossicato. La prima valutazione riguarda la scelta relativa alla sede dell'intervento: ambulatoriale o ospedaliera. Entrambe offrono dei vantaggi e degli svantaggi. La tendenza attuale è quella di preferire il trattamento ambulatoriale; questo allo scopo di facilitare il paziente nel continuare le sue normali attività. Il soggetto può continuare la sua attività lavorativa e si evitano le spese relative alla degenza.
Il ricovero ospedaliero è necessario quando si presentano complicanze di tipo psichiatrico (psicosi, depressione) o di altro genere (convulsioni, aritmie, etc.) che pongono il paziente in una condizione di rischio per la vita. Il ricovero trova indicazione anche nei casi in cui la persistenza del soggetto in un ambiente fortemente tossicomanigeno (amici tossicodipendenti, attività di spaccio) o l'estrema sensibilità al richiamo della cocaina rendono nulli gli sforzi compiuti ambulatorialmente. In tal caso, un ricovero può servire ad interrompere quel circolo vizioso generato dalla mancata percezione delle conseguenze negative associate all'uso della cocaina.
Frequentemente l'entità dell'astinenza da cocaina è tale da non richiedere alcun trattamento medico. Altre volte la presenza o persistenza d'ansia o disforia durante l'astinenza può rappresentare un problema, e spingere il paziente a cercare nuovamente la cocaina. Per il trattamento di questi sintomi vengono solitamente utilizzate le benzodiazepine a lunga emivita.
Molto spesso i pazienti fanno ricorso alle benzodiazepine già durante la fase di intossicazione, o anche ad altre sostanze come alcol ed oppiacei, allo scopo di ridurre la disforia. L'uso delle benzodiazepine è particolarmente raccomandato nei casi di astinenza da poliabuso (alcol, barbiturici, benzodiazepine e cocaina).
In generale bisogna considerare che un'evoluzione probabile dell'astinenza da cocaina è verso la ricaduta, perciò ogni trattamento medico che aiuta a migliorare la sintomatologia astinenziale, craving in primo luogo, dovrebbe migliorare enormemente la prognosi. Tuttavia, dobbiamo onestamente riconoscere che non possediamo a tutt'oggi un armamentario terapeutico di provata efficacia.
La bromocriptina, un agonista dei recettori alla dopamina, a dosi di 2-10 mg può essere utile per ridurre il craving. Questa molecola agisce durante l'astinenza anche come antidepressivo, migliorando il tono dell'umore che di solito si presenta depresso in caso di crash da cocaina ⁽²³⁾ ed agisce anche sulle alterazioni causate dalla cocaina sugli ormoni sessuali, prolattina in particolare. Anche l'amantadina, un agonista dopaminergico indiretto, è stata proposta per la riduzione del craving, ma la sua utilità non è stata confermata ⁽²⁴⁾.
La somministrazione di flupentixolo decanoato, alla dose di 10-20 mg, si è dimostrata di una qualche utilità nella terapia dei sintomi astinenziali da crack, in un piccolo studio in aperto ⁽²⁵⁾. Si tratta di un farmaco antipsicotico capace a basse dosi di bloccare preferenzialmente i recettori D1 presinaptici (autorecettori della dopamina) e di svolgere la sua azione già dopo circa tre giorni di terapia.
Dato lo stato di incertezza esistente circa il livello di efficacia dei singoli farmaci sperimentati, l'approccio clinico al paziente è bene che sia guidato non solo dal razionale scientifico sotteso ad ogni trattamento, ma anche dal buon senso.
Indipendentemente dall'approccio farmacologico prescelto, è bene che l'astinenza da cocaina venga gestita in un contesto di per sé protettivo rispetto all'uso della sostanza. In questa fase il paziente è particolarmente sensibile al richiamo della sostanza, per questo non solo la disponibilità della stessa, ma anche una quantità di stimoli ad essa associati (vista di siringhe, lacci, accendini, frequentazione di amici del "giro", contrasti familiari, problemi lavorativi, etc.) possono spingere il paziente verso la ricaduta. La valutazione complessiva della singola situazione e delle risorse disponibili faranno propendere per un ricovero ospedaliero o in una struttura residenziale comunitaria di pronta accoglienza o ancora, per un trattamento ambulatoriale.

9. TRATTAMENTO DELL'INTOSSICAZIONE
Un dosaggio elevato di cocaina produce tachicardia, ipertensione, ipertermia, midriasi. Può comparire anche agitazione, aggressività, stato confusionale, convulsioni, aritmie, infarto cardiaco, polmonare, cerebrale.
Spesso il primo obiettivo del trattamento è di sedare il paziente. Sebbene, in considerazione dell'azione di stimolo della funzione dopaminergica esercitato dalla cocaina, il farmaco d'elezione sembrerebbe essere di tipo neurolettico, l'uso di questi farmaci va riducendosi progressivamente: sia per la possibile ulteriore attivazione noradrenergica conseguente al blocco dei recettori D2 periferici (che hanno un'azione inibente il rilascio di noradrenalina), sia per il possibile peggioramento dell'eventuale rabdomiolisi (già determinata dall'ipertermia e dalla vasocostrizione) a causa della rigidità muscolare da essi indotta ^{(26, 27)}.
La sedazione va attuata con benzodiazepine, possibilmente endovena. Queste, come i barbiturici, sedano il paziente ed elevano la soglia alle convulsioni. Ovviamente se la sintomatologia psichiatrica persiste al cessare dell'effetto della cocaina, l'uso di neurolettici può essere riconsiderato ^{(26, 27)}.
L'ipertermia va affrontata con abbondanti abluzioni fredde. La somministrazione di dantrolene non sembra avere efficacia nel prevenire fenomeni di rabdomiolisi. Se occorre immobilizzare il paziente, è bene utilizzare teli a rete per consentire la dispersione del calore ^{(26, 27)}.
L'ipertensione da cocaina, considerata la breve emivita della sostanza, va controllata con vasodilatatori a breve durata d'azione. Il farmaco di prima scelta è il nitroprussiato di sodio per infusione endovenosa ^{(26, 27)}.
Per le complicanze cardiache (ischemia coronaria e/o aritmie) è utile la trinitrina o, se necessaria, una terapia anticoagulante o fibrinolitica. Riguardo all'uso di antiaritmici, occorre prima di intervenire stabilire la natura dell'aritmia (di origine anossica o per l'effetto anestetico locale della cocaina) ^{(26, 27)}.

10. TERAPIA DELLA DIPENDENZA
Trattare la dipendenza da sostanze significa confrontarsi con il sintomo cardine del disturbo: la compulsione, la pressante e spasmodica ricerca della sostanza che costituisce l'obiettivo prioritario della vita del paziente. Craving è il termine coniato per descrivere il desiderio specifico per la sostanza. Maggiore sarà il craving, maggiore sarà l'urgenza, l'impellenza del desiderio, minore sarà la capacità di tenerlo sotto controllo e maggiore la disponibilità a superare remore morali, sociali, legali, igieniche, etc. che ne ostacolano la soddisfazione.
Il potenziale tossicomanigeno della cocaina è molto probabilmente legato all'attivazione dei sistemi dopaminergico, noradrenergico e serotoninergico. Una prima serie di farmaci è stata individuata in base alla capacità di agire su questi sistemi. Questo razionale scientifico ha sostenuto l'uso di bromocriptina e amantadina già trattate a proposito dell'astinenza, ma anche di alcuni antidepressivi triciclici come desipramina e nortriptilina ⁽²⁸⁾. Entrambi questi farmaci si sono mostrati di qualche utilità, sebbene limitata soprattutto ai cocainomani che presentano associata una depressione. I dosaggi utilizzati sono quelli già sperimentati per il trattamento della depressione. Un limite importante all'uso, oltre che dall'entità dell'effetto, sembra essere costituito dalla latenza: sia nel caso del trattamento della depressione, sia di quello del craving per la cocaina, è necessario attendere almeno dieci giorni perché il farmaco cominci a funzionare.
Un secondo limite è rappresentato dalla possibile sommazione di effetti tossici, soprattutto a livello cardiaco, nel caso di concomitante assunzione di cocaina ⁽¹⁾. La desipramina infine, sembra priva di effetto per i dipendenti da cocaina che hanno sviluppato anche la dipendenza da oppioidi e che sono in trattamento con metadone; ciò è spiegato da un'interferenza farmacocinetica che tende ad aumentare il livello plasmatico della desipramina oltre il valore soglia di 200 ng/ml ⁽²⁸⁾.
Il disulfiram, un farmaco utilizzato per il trattamento dell'alcolismo, è stato recentemente sperimentato anche per la dipendenza da cocaina in un piccolo gruppo di pazienti tossicodipendenti da oppiacei, in terapia di mantenimento con metadone.
I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: uno con comorbidità per abuso di cocaina ed alcol, l'altro per abuso di cocaina, entrambi in terapia con metadone a mantenimento. I pazienti dello studio sono stati trattati in doppio cieco con disulfiram e placebo per 12 settimane.
Quelli trattati con disulfiram hanno presentato una riduzione delle dosi e della frequenza dell'uso di cocaina statisticamente significativa, rispetto a quelli trattati con placebo. Anche il consumo d'alcol è risultato diminuito.
L'efficacia di questo farmaco potrebbe essere giustificata con l'inibizione dell'enzima dopamina beta-idrossilasi a livello centrale, con conseguente aumento dei livelli di dopamina e riduzione di quelli di noradrenalina ⁽²⁹⁾.
Il disulfiram, agendo in pratica da agonista dopaminergico, sarebbe in grado di diminuire il craving e la sensazione di "high" prodotta dalla cocaina ⁽³⁰⁾. Precedenti studi hanno suggerito che il disulfiram potrebbe alterare gli effetti piacevoli della cocaina portando ad una sensazione meno piacevole e a minori effetti di rinforzo ⁽³¹⁾. È bene ricordare comunque che l'uso concomitante delle due sostanze aumenta la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna. Pertanto questo trattamento è controindicato nei pazienti affetti da ipertensione e patologie cardiache ^{(32, 33)}.
La fluoxetina, un antidepressivo inibitore del reuptake della serotonina, è stata utilizzata con qualche successo, prevalentemente di tipo aneddotico. Anche la carbamazepina, un farmaco utilizzato come anticonvulsivante, è stato proposto per il trattamento del cocainismo. In questo caso l'efficacia dovrebbe essere ricondotta non solo all'innalzamento della soglia alle convulsioni dovuta alla cocaina, ma soprattutto al controllo della sensibilizzazione da cocaina.
Per ridurre il craving per la cocaina in pazienti con dipendenza da eroina è stata utilizzata la buprenorfina ⁽³⁴⁾. Questo farmaco sembra combinare l'accettazione da parte del paziente e la tolleranza crociata agli oppiacei che rendono il metadone clinicamente efficace, con un livello di dipendenza fisica minore. Tuttavia, se in esperimenti di autosomministrazione nell'animale si è potuto osservare una riduzione del consumo di cocaina per effetto della buprenorfina, i diversi trial clinici condotti nell'uomo non hanno potuto evidenziare alcun beneficio ulteriore rispetto al metadone, sia in termini di ritenzione in terapia, sia in termini di riduzione dell'uso di cocaina ⁽³⁵⁾.
Ciò che risulta da questa breve panoramica sui farmaci utilizzabili è che ancora ci si muove a livello di tentativi. Non possediamo certezze, ma solo impressioni ed opinioni. D'altra parte bisogna considerare, per fortuna, che evidenze di efficacia sostengono anche altri tipi di intervento, sebbene anche in questo caso di entità limitata.
Fra gli approcci più accreditati ricordiamo quelli basati su tecniche cognitivo-comportamentali del tipo contigency management e prevenzione delle ricadute. Nel caso del contigency management si tratta di tecniche che utilizzano stimoli gratificanti alternativi a quelli forniti dalla cocaina, che vengono "guadagnati" dal paziente che si astiene dall'uso della stessa. Spesso si tratta di "vaucer" convertibili in denaro, beni o servizi ⁽³⁶⁾. Nel caso degli interventi di prevenzione della ricaduta, si tratta di analizzare i fattori che nel singolo paziente sono associati alla ricaduta nell'uso (emozioni sgradevoli, emozioni positive, conflitti familiari, disponibilità di denaro, etc.) e trovare soluzioni alternative all'uso di cocaina.
A tutt'oggi, lo stato dell'arte del trattamento a lungo termine del cocainismo è tale da prevedere l'associazione di tecniche comportamentali, riabilitative e farmacologiche dipendenti più dalla preferenza individuale del terapeuta che dalla dimostrata evidenza di superiorità.

11. PROSPETTIVE FUTURE
Il trattamento dell'abuso di cocaina rappresenta attualmente un campo aperto per la sperimentazione farmacologica. A differenza di altre forme di dipendenza, come eroinismo o anche alcolismo, nel caso della cocaina, i vari farmaci utilizzati hanno mostrato, al massimo, un'efficacia modesta. Tuttavia alcune linee di ricerca sembrano promettenti e tali da indurre ad un cauto ottimismo circa le prospettive future.
Un approccio terapeutico alternativo potrebbe essere quello di agire sulla farmacocinetica della cocaina, piuttosto che interferire con la funzione dei recettori ai quali si lega. Si eviterebbe in questo modo di alterare un complesso equilibrio tra recettori e neurotrasmettitori endogeni. Due possibili strumenti terapeutici in tal senso, sono costituiti da un vaccino contro la cocaina e dall'uso di enzimi capaci di accelerare l'eliminazione di tale sostanza dall'organismo. Per quanto riguarda il vaccino, ricordiamo che la molecola della cocaina non possiede proprietà immunogene. Perché il sistema immunitario possa reagire con la produzione di anticorpi specifici è necessario un legame covalente con una molecola proteica.
Il vaccino in ultima analisi è costituito proprio da una proteina in grado di legare la cocaina. Il complesso cocaina-proteina trasportatrice avrebbe una doppia funzione: sia stimolare i linfociti T (T-helper) a produrre fattori che stimolano la produzione di anticorpi, sia consentire la reazione crociata della cocaina con le immunoglobuline espresse sulla superficie dei linfociti B attivandoli nella creazione di anticorpi specifici anti-cocaina ^{(37, 38)}.
Il meccanismo d'azione di questi anticorpi legati alla cocaina, sembra dipendere esclusivamente dall'ingombro sterico, poiché l'immunocomplesso è troppo grande per attraversare la barriera ematoencefalica ^{(39; 40)}. E' verosimile che egli anticorpi non siano sufficienti a neutralizzare tutta la cocaina assunta, ma gli studi preclinici sembrano indicare che la riduzione della quantità di cocaina in grado di attraversare la barriera ematoencefalica possa essere sufficiente a ridurre drasticamente il "rush" che accompagna l'effetto della sostanza e quindi la sua appetibilità ⁽³⁸⁾.
Un probabile limite alla terapia è rappresentato dal tempo di necessario perché la cocaina assunta si leghi ai suoi anticorpi. Per alcune vie di somministrazione, come quella endovenosa o inalatoria, è possibile che il lasso di tempo intercorrente fra l'assunzione della sostanza ed il suo arrivo al cervello sia troppo breve per consentire un'adeguata neutralizzazione dell'effetto. D'altra parte, lo stesso paziente potrebbe, come è stato dimostrato per gli oppiacei, superare la protezione anticorpale aumentando la dose di cocaina assunta; cioè la concentrazione della quota non legata agli anticorpi e quindi in grado di raggiungere il cervello ⁽⁴⁰⁾.
Un'alternativa farmacologica, potrebbe essere quella di agire direttamente sulla molecola della cocaina, facilitandone l'eliminazione dall'organismo. Questo effetto può essere ottenuto mediante la somministrazione di un enzima capace di accelerare il metabolismo della cocaina, riducendone quindi gli effetti.
La principale via metabolica per la cocaina nei primati è rappresentata dall'idrolisi, che da origine a due metaboliti: la benzoilecgonina e l'ecgonina-metil-estere. Gli enzimi più importanti che nell'uomo metabolizzano la cocaina sono due carbossilesterasi epatiche e la butirrilcolinesterasi.
Partendo da alcune osservazioni cliniche, è stata dimostrata una correlazione inversa tra la gravità dei sintomi acuti provocati dalla cocaina (ischemia e convulsioni) e l'attività' della butirrocolinesterasi plasmatica. L'aumento della butirrocolinesterasi nel plasma ha come conseguenza l'aumento dei metaboliti della cocaina, in particolare della ecgonina-metil-estere. Questo metabolita della cocaina sembra essere il meno attivo farmacologicamente e possedere addirittura un'azione vasodilatatoria. Si potrebbe quindi pensare al possibile uso della butirrocolinesterasi come trattamento dell'abuso e dipendenza da cocaina.
Dati i presupposti esistenti, la sostanza dovrebbe essere non solo priva di tossicità, ma addirittura protettiva nei confronti degli effetti tossici della cocaina, della quale potrebbe antagonizzare l'effetto vasocostrittore.
Nel trattamento d'emergenza la somministrazione endovenosa dell'enzima potrebbe ridurre la durata d'azione della cocaina. Nel trattamento cronico, la riduzione degli effetti gratificanti potrebbe contribuire all'estinzione del comportamento di ricerca e d'uso della sostanza stessa ^{(41; 42; 43)}. A tal proposito di notevole interesse l'osservazione che l'attività esterasica a carico della cocaina può essere svolta da anticorpi monoclonali sviluppati verso l'intermedio tetraedico che si forma in corso della sua idrolisi ⁽⁴⁴⁾. Gli studi sin'ora condotti hanno dimostrato che uno di tali anticorpi è in grado di proteggere per circa 48 ore il ratto dagli effetti letali acuti della cocaina ⁽⁴⁵⁾.
Un'ulteriore possibilità futura nella terapia dell'abuso di cocaina, sembra essere offerta dal baclofen. Il baclofen, un agonista del recettore GABA B, sembra capace di inibire il rilascio dei neurotrasmettitori coinvolti nel comportamento d'abuso e dipendenza (dopamina, noradrenalina, serotonina e glutammato) ^{(46, 47)}, e per queste caratteristiche può rappresentare una promettente risorsa farmacologica nella tossicodipendenza da cocaina. Gli studi sull'animale sono indicativi dell'efficacia del farmaco sul craving ⁽⁴⁸⁾. Uno studio preliminare sull'uomo sembra confermare i risultati ottenuti sull'animale ⁽⁴⁸⁾. Tuttavia, non è chiaro se l'effetto del farmaco sia da attribuire ad una specifica attività anti-craving o ad un effetto ansiolitico più generale ^{(48; 49)}.

12. BIBLIOGRAFIA

1. O'Brien C P. In: The pharmacological basis of therapeutics. Goodman and Gilman's. Ninth Edition. McGraw-Hill 1996.
2. Jones R T. The pharmacology of cocaine. In: Cocaine: pharmacology effects and treatment of abuse (Grabowsky J ed.). NIDA Research Monograph 50. U.S. Department of Health and Human Services, Rockville, MD: 34-35, 1984.
3. Pulvirenti L, Koob G F. In: Medicina delle farmacotossicodipendenze (Italian Journal of the Addictions).Cocaine 1994 (Demos ed.). Febbr. 1994, anno II, nr.2.
4. Resnick R B, Kestembaum R S, Schwartz L K. Acute systemic effects of cocaine in man: a controlled study by intranasal and intravenous routes. Science 195: 696-698, 1977.
5. Barnett g, Hawks R, Resnick R. Cocaine pharmacokinetics in humans. J Ethnopharmacol. 3 (2): 353-366, 1981.
6. Siegel R H. Cocaine free base use. J Psychoactive drugs, 14 (4): 311-319,1982.
7. Jeffcoat A R, Wall M E, Cook C.E., Davis K H , Hill G M , Marr M B. Stability of cocaine to pyrolytic conditions. Report to NIDA. Contract No.271-80: 3705, 1980.
8. Foldes F F. Enzymes in anesthesiology. In: Enzymes in anesthesioligy (Foldes F F, ed.). New York: Springer-Verlag: 61-168, 1978.
9. Pani L., Fratta W. In:Medicina delle farmacotossicodipendenze (Italian Journal of the Addictions).Cocaine 1994 (Demos ed.). Febbr. 1994, anno II, nr.2.
10. Di Chiara G, Imperato A. Drugs abused by humans preferenzially increase synaptic dopamine concentrations in mesolimbic system of frely movings rats.Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5274-5278, 1988.
11. Koob G F, Bloom F E. Cellular and molecular mechanisms of drug dependence. Science. 242: 715-728, 1988.
12. Koob G F, Goeders N E. Neuroanatomical substrate of drug self-administration. In: The Neuropharmacological Basis of Reward (Liebman J and Cooper S eds.). Oxford, Clarendon Press: 215-263, 1989.
13. Koob G F. Dopamine, addiction and reward. Semin. Neurosci. 4: 139-148, 1992.
14. Gold M S, Washton A M, Dackis C A. Cocaine abuse: Neurochemistry, phenomenology and treatment. In: Cocaine use in America: epidemiologic and clinical prospectives. NIDA Research Monograph Series 61, 1985.
15. Gold M S. Cocaine (and crack): clinical aspects. In: Substance abuse, a comprehensive textbook. A cura di Lowinson J H, Ruiz P, Millman B R, Langrod J C. Baltimore: William & Wilkins, 1992.
16. Miller N S, Gold M S, Millman R B. Cocaine: general characteristics, abuse and addiction. N. Y. State J. Med., vol. 89, 1989.
17. Siegel R K. Cocaine smoking disorders: diagnosis and treatment. Psychiatr. Ann., vol. 14(10), 728-732, 1984.
18. Jaffe J H, Drug addiction and drug abuse. In: Goodman and Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics (Gilman A G, Rall T W, Nies A S, Tylor P eds.). New York: Mc Millan Publishing Co: 522-573, 1990.
19. Schachne J S, Roberts B H, Thompson P D. Coronary-artery spasm and myocardial infarction associated with cocaine use. N Engl J Med, 310: 1665-166, 1984
20. Lichtenfeld P J, Rubin D B, Feldman R S. Subarachnoid hemorrhage precipitate by cocaine snorting. Arch Neurol, 41, 223-224, 1984.
21. Barden J C. Crack smoking seen as peril to the lungs. New York Times, December 24, 1989.
22. Post R M, Kopanda R T, Black K E. Progressive affects of cocaine on behavior and central amine metabolism in the rhesus monkey: relationship to kindling and psychosis. Biol. Psychiatry. 11: 403-419, 1976.
23. Extein L, Dackis C A, Gold M S, Pottash A L C. Depression in drug addicts and alcoholics. In: Extein L, Gold M S, eds. Medical mimics of psychiatrics disorders. Washinton DC: America Psychiatric Press, 131-162, 1986.
24. Gawin F H, Khalsa M E, Ellinwood E. Stimulants. In Textbook of substance abuse treatment. A cura di Gallanter M, Kleber Hd. Washinton: American Psychiatric Press, 1984.
25. Gawin F H, Allen D, Humblestone B. Outpatient treatment of "crack" cocaine smoking with flupentixol decanoate. A preliminary report. Arch Gen Psychiatry. Apr, 46(4): 322-5, 1989.
26. Acute Cocaine Intoxication: Current Method of treatment. NIDA Res Monogr Ser 123, 1993.
27. Cocaine Treatment: Research and Clinical Perspectives: NIDA Res Monogr Ser 135, 1993.
28. Fischman M W, Foltin R W, Nestadt G et al.. Effects of desipramine on cocaine self-administration by humans. J Pharmacol Exp Ther 253, 760-770, 1990.
29. Fisher C M. Catatonia due to disulfiram toxicity. Archives of Neurology, 46, 798-804, 1989.
30. Petrakis I L & Kosten T R. Clinical efficacy of pharmacotherapy, in: Johnson B A, Roache J D, eds, Drug Addiction and ist Treatment: Nexus of Neuroscience and Behavior 1st edn., pp 387-401, 1997. (Philadelphia, PA, Lippincott-Raven Publishers).
31. McCance-Katz E F, Kosten T R & Jatlow P. Disulfiram effects on acute cocaine administration. Drug and Alcohol Dependence, 52, 27-39, 1998.
32. Hameedi F A , Rosen M I, McCance-Katz E F et al.. Behavioral, physiological and pharmacological interaction of cocaine and disulfiram. Biol Psych, 37: 560-563, 1995.
33. McCance-Katz E F, Kosten T R,, Jatlow P. Disulfiram effects on acute cocaine administration. Drug and Alcohol Dependence, 52: 27-39, 1998.
34. Kosten T R, Schottenfeld R S, Morgan C et al.. Buprenorphine versus methadone for opioid and cocaine dependence. Committee on Problems of Drug Dependence, 53rd Annual Scientific Meeting, Palm Beach, FL: 16-20, 1991.
35. Schottenfeld R S, Pakes J, Ziedonis D et al.. Buprenorphine: Dose-Related Effects on Cocaine and Opioid Use in Cocaine-Abusing Opioid-Dependent Humans. Biol Psychiatry, 34: 66-74,1993.
36. Daley D C, Marlatt G A. Relapse prevention: cognitive and behavioral interventions.In: Substance abuse,a comprehensive textbook (Lowinson J H, Ruiz P, Millman B R, Langrod J C, eds.):533-542. Williams & Wilkins, Baltimore, 1992.
37. Bagasra O, Forman LJ, Howeedy A et al. A potential vaccine for cocaine abuse prophylaxis. Immunopharmacol. 23:173-179,1992.
38. Carrera MRA, Ashley JA, Parsons LH et al. Suppression of psycoactive effects of cocaine by active immunization. Nature.378:727-730,1995.
39. Fox BS, Kantak KM, Edwards MA et al. Efficacy of a therapeutic cocaine vaccine in rodent models. Nat. Med. 2:1129-1132,1996.
40. Fox BS. Development of a therapeutic vaccine for the treatment of cocaine addiction. Drug Alcohol Depend. 48: 153-158,1997.
41. Gorelick DA Enhancing cocaine metabolism with buthyrrylcolinesterase as a treatment strategy. Drug Alcohol Depend. 48:159-165,1997.
42. Naba T. Cocaine: pharmacokinetics and biotrasformation in man. Can.J.Physiol. Pharmacol.67: 1154-1157,1989.
43. Matters C, Singh A, Bradley R et al. Cardioprotective effects of butyrrylcholinesterase (BChE), an antidote for cocaine-induced cardiotoxicity. FASEB J. 10: A449,1996.
44. Landry DW, Zhao K., Yang G. X.-Q., Glickman M., Georgiadis T.M., Antibody-catalyzed degradation of cocaine. Science 259: 1899-1901, 1993.
45. Metz B, Winger G, Cabrera C, et al., A catalitic antibody against cocaine prevents cocaine's reinforcing and toxic effects in rats. Proc Natl Acad Sci USA 95: 10176-10181, 1998.
46. Huston E, Cullen GP, Burley et al. The involvment of multiple calcium channel subtypes in glutamate release from cerebellar granule cells and its modulation by GABA B receptor attivation. Neuroscience 68:465-478, 1995.
47. Wojcik WJ, Holopainen I. Role of central GABA B receptors in physiology and pathology. Neuropsychopharmacology. 6: 201-214, 1992.
48. DCS Roberts, M Andrews, GJVickers. Baclofen Attenuates the reinforcing effects of cocaine in rats. Neuropsychopharmacology 15(4):417-422, 1996.
49. W Ling, S Shoptaw. Bacolfen as a cocaine anti-craving medication: a preliminary clinical study.Neuropsychopharmacology. 18 (5):403-404, 1998