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Le droghe degli "altri": il khat

Manuela Graziani e Paolo Nencini
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I"

Indice

1. Cosa è il khat
2. Botanica e Farmacognosia
3. Modalità d'uso del khat
4. Diffusione del khat
5. Controllo legale del consumo di khat
6. Farmacologia sperimentale
7. Farmacologia Clinica
8. Diagnosi
9. Terapia
10. Bibliografia
11. Tabelle

1. Cosa è il khat
Con il termine di khat, translitterazione corrente di una parola araba, si identificano le foglie e i germogli della Catha edulis Forsk, un albero di modeste dimensioni ma di gradevole aspetto che cresce spontaneamente lungo le dorsali montuose dell'Africa Orientale e dell'Arabia (vedi www.erowid.org/plants/khat/khat_images.shtml). La coltivazione della Catha edulis è assai diffusa, soprattutto nello Yemen e in alcune regioni dell'Etiopia e del Kenia, in quanto molto redditizia. Il khat infatti appartiene al vasto gruppo dei materiali vegetali che contengono sostanze psicoattive, in questo caso, psicostimolanti. L'attività psicofarmacologica di tale sostanza viene sperimentata e apprezzata attraverso la sua prolungata masticazione, pratica assai diffusa tra le popolazioni che vivono nelle regioni dove la pianta cresce spontaneamente, gli altopiani dell'Africa orientale e la penisola arabica. In tali aree il consumo di khat è infatti documentato fin dal 14° secolo (tab. 1).

2. Botanica e Farmacognosia
La Catha edulis Forsk appartiene alla famiglia delle Celestraceee e, quando coltivata, può assumere vari gradi di sviluppo che vanno dall'arbusto ad una forma arborea capace di raggiungere i 18 m di altezza. Essa presenta una eterogeneità di specie che corrisponde ad una variabilità in termini morfologici tale da giustificare la lunga controversia circa l'esatta collocazione tassonomica della pianta (tab. 2). Parimenti variabile è il contenuto della pianta in principi attivi. In particolare è stato osservato che il contenuto in fenilalchilamine, (-)-aminopropiofenone [(-)catinone], (+)-norpseudoefedrina (catina) e norefedrina differisce in base alla regione di origine (i.e., Etiopia, Kenia, Yemen), nonché in base alla varietà della pianta (rossa o bianca) (Geisshüsler & Brenneisen, 1987; vedi tab. 3). L'alcaloide più potente risulta essere il (-)-catinone che è presente in quantità maggiore nelle foglie giovani e subisce la trasformazione in (+)-norpseudoefedrina (catina) durante l'essiccamento delle foglie (United Nations, 1978). Uno studio sulla distribuzione degli alcaloidi nelle differenti parti della pianta (Schorno et al., 1982) ha evidenziato che il catinone può arrivare a rappresentare sino ai due terzi del contenuto totale in fenilalchilamine e che il valore commerciale del khat è proporzionale al suo contenuto in catinone (tab. 3).
Una percentuale di (-)-catinone viene trasformata anche in (-)-norefedrina: le foglie contengono (+)-norpseudoefedrina e (-)-norefedrina in una proporzione di circa 4 a 1 (Schorno & Steinegger,1979).
Altri composti fenilalchilaminici sono stati isolati in piante di khat provenienti dal Kenia: merucatinone e merucatina (Brenneisen et al., 1984). Infine, le foglie di khat contengono un altro gruppo di alcaloidi, chiamato "cateduline" le cui caratteristiche strutturali variano in base alla provenienza geografica della pianta (Crombie, 1980).

3. Modalità d'uso del khat
A causa della rapida deperibilità del suo maggiore principio attivo, il catinone, il khat deve essere utilizzato entro due o tre giorni dalla sua raccolta. Sebbene sia consumato anche sotto forma di infusi (il cosìddetto tè abbissino), la modalità usuale di assunzione consiste nella masticazione prolungata delle foglie, fino a formarne un bolo che viene mantenuto all'interno della guancia e continuamente rinnovato. La presenza del bolo causa il caratteristico rigonfiamento della guancia che ha da sempre colpito l'attenzione dei viaggiatori europei (Krikorian, 1984).
L'effetto pieno si manifesta dopo circa tre ore di consumo ed è caratterizzato da uno stato di euforia che il consumatore definisce di felicità, serenità ed energia. Il khat è una tipica droga "sociale". Il consumo avviene in gruppi amicali e grande attenzione viene posta ad elementi culturali che contribuiscano allo sviluppo ed al mantenimento dei suoi effetti: indossare vesti tradizionali, ascoltare musica etnica, conversare piacevolmente, bruciare incenso, fumare sigarette, bere tè caldo o bevande contenenti caffeina. Un interessante aspetto di questo rituale consiste nel creare nell'ambiente una temperatura elevata serrando porte e finestre, nella consapevolezza empiricamente acquisita che il caldo aumenta gli effetti del khat, così come di ogni altro anfetaminico (Nencini et al.,1978). Il contesto ambientale in cui il consumo avviene è così importante per la sperimentazione degli effetti positivi del khat, che la mancanza di idonee condizioni scatena l'insorgenza di spiacevoli stati disforici (Nencini et al., 1986) o addirittura di psicosi (Giannini & Castellani,1982).
Del resto la finalità dell'assunzione del khat trascende la mera esperienza farmacologica, essendo in un certo senso di natura simposiale. Nel corso della seduta di consumo, che si protrae per ore, sono infatti tipicamente trattati argomenti di immediato interesse comune, ma anche di carattere religioso o favolistico (Nencini et al., 1978; Krikorian, 1984).
La profondità dei legami che uniscono il consumo di khat alle tradizioni locali è del resto testimoniato dal tramandarsi di numerosi "miti di fondazione" che ne vorrebbero giustificare in senso religioso l'introduzione e il persistere dell'uso. Ne è un esempio quello raccolto tra i consumatori di khat nella città di Mogadiscio (Somalia), che ci narra come la pianta fosse cresciuta spontaneamente sulla tomba di un santone, a nome Shek-abaadir, vissuto durante il periodo della diffusione dell'Islam in Somalia (XI-XII sec.) e assai venerato dalla popolazione. Alcuni seguaci, dopo averne assaggiato le foglie ed averne sperimentato gli effetti di potenziamento della memoria e di diminuzione del senso di fatica, che permettevano loro di recitare a memoria i versetti del Corano e di pregare tutta la notte, dedussero che la pianta era stata donata ai fedeli dal santone perché potessero meglio onorare Allah (Nencini et al., 1978).
E' interessante notare come questa leggenda sottolinei sia il profondo radicamento del consumo di khat tra gli abitanti delle regioni montuose del settentrione della Somalia, sia l'intima connessione che unisce il suo consumo alle pratiche religiose dell'Islam. Connessione ulteriormente confermata da un recente studio (Alem et al.,1999) condotto in Etiopia su 10.468 soggetti appartenenti ad una comunità rurale prevalentemente (74 %) di religione musulmana. Lo studio ha evidenziato che più della metà della popolazione ha sperimentato l'uso del khat allo scopo di ottenere un buon livello di concentrazione durante la preghiera. Anche un altro studio, sempre condotto in Etiopia, conferma la prevalenza del consumo di khat tra gli appartenenti alla religione musulmana (Awas et al., 1999). Malgrado il khat abbia così solidi legami tradizionali con l'Islam, l'attuale politica degli stati islamici della regione è di intransigente contrasto al suo consumo.

4. Diffusione del khat
La rapida deperibilità del khat ha circoscritto fino a tempi recentissimi il suo consumo ad aree assai prossime a quelle di raccolta. Gli intensi flussi migratori verificatisi nell'ultimo paio di decenni dalle zone di consumo verso l'Europa hanno tuttavia sollecitato un discreto ma costante rifornimento di khat nelle comunità, soprattutto yemenite e somale, di immigrati. Il trasporto aereo permette infatti la distribuzione del khat in Europa entro i limiti temporali (tre giorni circa) di degradazione dei principi psicoattivi della pianta. Già nel 1987 dalle pagine di Lancet era venuta la segnalazione di una facile disponibilità di khat nel Regno Unito (Goudie, 1987). Dieci anni più tardi uno studio condotto su 207 somali residenti a Londra ci informa che il 76% ha usato il khat, per lo più in quantità maggiori di quelle consumate nel paese di origine (Griffiths et al., 1997).
Per quanto riguarda l'Italia, il consumo di khat appare solidamente attestato nella comunità somala di Roma almeno fin dal 1988, data alla quale risale l'indagine condotta da Nencini et al. (1989). Così come in Gran Bretagna, anche in Italia il consumo di khat è proseguito nel decennio successivo. Di ciò se ne può avere testimonianza visitando il sito web dei Servizi Antidroga del Ministero degli Interni, dove sono riportati i risultati dell'azione di sequestro di droghe per il 1998. In tale anno sono stati infatti sequestrati circa 260 kg di khat, quantità ragguardevole pur se lontana dalle oltre 38 tonnellate di marijuana sequestrate nello stesso anno dalle forze dell'ordine italiane.
Dove climaticamente possibile, la coltivazione della Catha edulis è stata introdotta dagli emigranti. Così è avvenuto in Israele, dove la Catha edulis è stata introdotta dalla comunità israelo-yemenita (Granek et al.,1988). Degna di nota al riguardo la storia della coltivazione di una pianta di Catha edulis da parte di un giovane studente nordafricano residente nell'Ohio: l'ingestione del khat ottenuto dal primo raccolto è stata causa di una grave crisi psicotica di tipo maniacale con conseguente ricovero ospedaliero (Giannini & Castellani, 1982).

5. Controllo legale del consumo di khat
Durante il colonialismo il problema del "khatismo" è stato considerato parte della più generale questione della governabilità delle popolazioni soggette ed è stato regolato in maniera diversa a seconda dei casi (Krikorian, 1984). Con realismo politico, nel caso delle autorità militari italiane che infatti tolleravano l'uso abituale di khat da parte delle truppe somale, perchè si riteneva, probabilmente a ragione, che il khat aumentasse la resistenza alle dure fatiche e privazioni del servizio militare svolto in condizioni climatiche assai sfavorevoli (Rizzotti). Con inflessibile intransigenza da parte delle autorità inglesi del Somaliland, che mantennero un rigido divieto al consumo del khat durante tutto il periodo coloniale.
Alla metà degli anni settanta risale l'interessamento degli organismi regolatori internazionali (Organizzazione Mondiale della Sanità e Nazioni Unite) ai segnali di preoccupazione di ordine sanitario ed economico provenienti dalle aree ad ampia diffusione del khat. In verità, le segnalazioni di eventi avversi da ingestione di khat sono state estremamente rare fino agli anni ottanta, mentre era ben documentato il fardello economico che le famiglie dei consumatori di khat si accollavano. In un certo senso, i maggiori eventi avversi di ordine sanitario provocati dal khat erano rappresentati dalle carenze alimentari per la diversione delle risorse economiche verso il suo acquisto (Belew et al., 2000; Elmi et al., 1987; Kennedy, 1987). L'interessamento dell'Organizzazione Mondiale della Sanità e delle Nazioni Unite ha generato una intensa attività di ricerca finalizzata in primo luogo ad una più precisa definizione della farmacologia dei principi psicoattivi del khat, con particolare riguardo alle loro potenzialità tossicomanigene. Obiettivi che sono stati raggiunti in un breve lasso di tempo e hanno portato alla inclusione del catinone e della catina nelle tabelle delle sostanze stupefacenti.

6. Farmacologia sperimentale
Come sopra accennato, le ricerche sollecitate dagli organismi internazionali hanno chiarito rapidamente gli aspetti principali della farmacologia del khat. Si è così stabilito in via definitiva che il catinone e la catina, composti fenilalchilaminici strutturalmente analoghi alle anfetamine, sono i maggiori, se non unici, determinanti degli effetti psicostimolanti sperimentati durante la masticazione delle foglie. Altri composti (merucatinone, pseudomerucatina e merucatina) sembrano contribuire in misura molto minore agli effetti stimolanti del khat.
Sono numerosi gli studi sperimentali presenti in letteratura e condotti allo scopo di indagare gli effetti centrali e periferici di questi composti e il relativo meccanismo d'azione (v. tabella 4).

Trasmissione neuronale
Gli effetti delle catamine (catinone e catina) sulla trasmissione monoaminergica (dopamina, noradrenalina e serotonina) sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli indotti dalle anfetamine. Ad esempio, il catinone, a livello dello striato di ratto, attiva il rilascio (Kalix, 1980 & 1984) e impedisce l'accumulo (Wagner et al.,1982) di dopamina, aumentandone in definitiva la concentrazione transinaptica. Inoltre è stato osservato che nel cuore isolato di coniglio le catamine agiscono anche a livello dei siti di accumulo periferico della noradrenalina: il catinone infatti induce rilascio di noradrenalina negli atri (Kalix, 1983). Anche il tono serotoninergico risulta aumentato in presenza di catinone: in particolare l'isomero (-) potenzia il rilascio di serotonina nel tessuto striatale nel ratto, mostrando anche in questo caso una importante analogia farmacodinamica con la (+)-anfetamina nella trasmissione serotoninergica (Kalix, 1984). E' stato infine ipotizzato che l'incremento del tono catecolaminergico e serotoninergico indotto dal catinone possa essere ascritto anche ad una azione di inibizione della biotrasformazione delle due amine in oggetto. Studi effettuati su consumatori abituali hanno infatti evidenziato che l'assunzione di khat si associa ad una diminuzione dell'escrezione urinaria di acido vanilmandelico, che potrebbe essere messo in relazione con il decremento della deaminazione delle catecolamine prodotto in vitro dal catinone (Nencini et al., 1984c). Dati di letteratura mostrano che anche le anfetamine esibiscono un'attività inibente le monoaminossidasi (Rutledge, 1970).

Attività locomotoria
Studi sperimentali evidenziano un incremento dell'attività locomotoria indotto nel ratto e nel topo dal catinone e, seppure con entità e durata minore, dalla catina (Zelger et al.,1980, Kalix, 1980). Per le dosi più elevate di catinone è stata osservata una inibizione dell'attività locomotoria e tale riduzione, tipica anche per le alte dosi di anfetamina, viene ricondotta all'insorgere di movimenti stereotipati, quali mordere, leccare e annusare.

Modelli sperimentali di tossicodipendenza
Il catinone, come l'anfetamina, è risultato svolgere funzioni di rinforzo positivo ^[1], essendo capace di mantenere l'autosomministrazione ^[2] nella scimmia (Foltin & Schuster, 1981) e nel ratto (Johanson & Schuster, 1981). Inoltre nei modelli di farmaco-discriminazione sia il catinone che la catina dimostrano proprietà stimolo-discriminative ^[3] di natura anfetaminica (Glennon et al., 1984; Schechter, 1986a, b; Huang et al., 1986; Goudie et al., 1986).

Comportamento ingestivo
Dati sperimentali indicano come il catinone inibisca l'assunzione del cibo nel ratto (Foltin & Schuster,1982; Nencini et al., 1988a), nella scimmia (Foltin & Schuster, 1983) e nella cavia (Jansson et al., 1988). E' stato inoltre osservato che il catinone induce anche avversione gustativa condizionata ^[4] (Foltin & Schuster, 1981). Inoltre il catinone interferisce con le proprietà di rinforzo del cibo, in quanto sopprime, con un effetto sovrapponibile a quello delle anfetamine, il comportamento operante volto all'ottenimento del cibo (Johanson & Schuster, 1981; Goudie, 1985).
La somministrazione ripetuta di catinone causa tolleranza agli effetti anoressizzanti di grado ancora più elevato che nel caso delle anfetamine (Foltin & Schuster, 1982). Dell'anfetamina il catinone condivide anche la capacità di indurre un esagerato aumento della ingestione d'acqua quando somministrato cronicamente. Questo effetto polidipsico è di natura centrale e indipendente dall'aumentata diuresi che il catinone, al pari dell'anfetamina, provoca (Nencini et al.,1988a).

Percezione del dolore
Il catinone condivide con altre sostanze ad azione psicostimolante, come anfetamine e cocaina (Tocco & Maickel, 1984, Ushijima & Horita, 1993), proprietà analgesiche: nell'animale da laboratorio esso riduce la reazione motoria di allontanamento da uno stimolo dolorifico sia esso termico che chimico irritativo, evidenziando quindi un effetto inibente sulla percezione del dolore (Nencini & Ahmed, 1982; Nencini et al.,1984b e 1988b; Della Bella et al., 1985). Gli effetti analgesici del catinone sono antagonizzati dalla deplezione monoaminergica, dal blocco dei recettori adrenergici, nonché da elevate dosi di naloxone (Nencini & Abdullahi, 1982; Nencini et al.,1984b; Della Bella et al., 1985).
Questi dati indicano la complessa interazione di meccanismi (alfa-adrenergici, oppiacei e serotoninergici nell'induzione dell'analgesia da catinone, ma non mettono in dubbio il meccanismo anfetaminico della sostanza, poiché la stessa complessità è stata accertata a carico della analgesia da anfetamina.
Un recente studio (Connor et al., 2000) effettuato nei topi allo scopo di comparare gli effetti analgesici di khat, anfetamina e ibuprofen, ha evidenziato che l'ordine di efficacia delle sostanze in esame varia a seconda del test di analgesia utilizzato: il khat risulta comunque meno efficace rispetto alle altre sostanze in esame. Gli autori concludono che le differenze di efficacia osservate possano essere anche ascrivibili a differenze nelle modalità e sede di azione dell'analgesico, nonché nel tipo di dolore (viscerale o somatica) generato ed infine dallo stimolo nocicettivo applicato (chimico o termico).

Sistema nervoso autonomo
Apparato cardiovascolare
Dati sperimentali ottenuti in anfibi in presenza di resezione del midollo spinale, indicano che il khat induce un effetto cronotropo positivo ed un aumento del potenziale d'azione registrato a livello dei ventricoli (Nabil et al., 1986). L'effetto cronotropo ed inotropo positivo del catinone è stato dimostrato anche in vitro (Gugelmann et al.,1985). Studi effettuati in vivo nel cane dimostrano come catinone ed anfetamina siano equipotenti nell'incrementare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa e la forza di contrazione del cuore (Kohli & Goldberg,1982).

Metabolismo lipidico
E' stato osservato nel ratto che il catinone induce un incremento dei livelli di acidi grassi liberi circolanti, causa un'azione lipolitica indiretta, che, per esplicarsi, richiede l'integrità dei pool noradrenergici (Nencini, 1980).

Mutagenesi e teratogenesi
Un effetto mutageno del khat, consistente in anormalità cromosomiche, alterazioni di sintesi di DNA e RNA a livello encefalico ed epatico, è stato evidenziato nel ratto (Qureshi et al.,1988; Tarig et al.,1990). Nella stessa specie sono stati segnalati effetti teratogeni (Islam et al.,1994).

Farmacologia Clinica
Farmacocinetica
Nell'uomo la somministrazione di catinone 0.5 mg/kg (equivalente a 100 g di khat) in capsule di gelatina induce un picco di concentrazione plasmatica attorno ai 100 ng/ml dopo circa 72 minuti. L'assunzione di foglie di khat (per una quantità equivalente a 0.8 mg di catinone/kg peso corporeo) ritarda tale picco di circa un ora (127 minuti), il tempo evidentemente necessario all'estrazione dell'alcaloide dalle foglie (Widler et al., 1994). In tale studio la concentrazione al picco è stata di 127 ng/ml con una emivita di eliminazione di circa 4 ore e un'area sotto la curva 0-9 ore di 415 ng/ml. Questi dati sono stati sostanzialmente confermati da un ulteriore studio, nel quale 60 g di khat con un titolo di catinone di circa 0.9 mg/g venivano masticati in un ora. Il picco di concentrazione era compreso tra 41 e 141 ng/ml ed era ottenuto tra 1.5 e 3.5 ore dall'inizio dell'assunzione (Halket et al., 1995).
Mentre la catina viene eliminata in circa 24 ore immodificata con le urine (Widler et al., 1994; Maitai & Mugera, 1975), il catinone viene metabolizzato a norefedrina e a (-)-norpseudoefedrina, le cui concentrazioni rimangono costanti fino ad almeno 9 ore dall'ingestione, quando il catinone non è più rintracciabile nel sangue (Widler et al., 1994).
Poichè sia la norefedrina (Wellman, 1990) che la (-)norpseudoefedrina (Nencini et al., 1998) hanno proprietà farmacologiche, questi metaboliti potrebbero contribuire agli effetti globali della masticazione del khat.
Così come avviene per altri psicostimolanti a struttura anfetaminica (Steiner et al., 1984), i principi attivi del khat passano nel latte materno (Kristiansson et al., 1987). La catina è stata difatti rinvenuta sia nel latte di consumatrici di khat, a circa 2-4 ore dal consumo dello stesso, sia nelle urine dei lattanti.

Effetti centrali e periferici
Gli effetti soggettivi e somatici indotti nell'uomo dalla assunzione di khat sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli indotti dalle anfetamine e sono riproducibili con la somministrazione del catinone (Nencini et al., 1984a, 1986; Brenneisen e al., 1990) (tab. 5).
La stimolazione del sistema nervoso centrale esita in un quadro sintomatologico caratterizzato da "euforia", logorrea, aumentata libido, resistenza alla fatica, insonnia, anoressia, midriasi.
A livello periferico si osserva un aumento di temperatura corporea, pressione arteriosa, frequenza cardiaca e respiratoria (Gendron et al., 1977; Halbach, 1972; Nencini et al., 1984a, c; Hassan et al., 2000). Questi effetti si accompagnano ad un aumento della escrezione urinaria di catecolamine. In linea con un'azione anfetaminica sono anche gli aumenti dei livelli plasmatici di corticotropina e di ormone somatotropo (Nencini et al., 1983).
Comparando gli effetti della masticazione su alcuni parametri fisiologici in soggetti consumatori cronici e in soggetti che dichiaravano di non aver mai usato khat, è stato osservato in questi ultimi un aumento più marcato di pressione diastolica, frequenza respiratoria e temperatura corporea. Ciò suggerisce lo sviluppo di un certo grado di tolleranza alla attivazione simpatica indotta dal khat, dato peraltro non sorprendente considerate le numerose e già menzionate analogie con le anfetamine (Nencini et al., 1984a). E' tuttavia possibile che le differenze di risposta evidenziate possano essere anche ascrivibili a differenze nelle "aspettative" degli effetti del consumo tra i due gruppi.

Eventi avversi
Neuropsichici
Nel già citato studio condotto a Londra su consumatori di khat, Griffiths et al. (1997) hanno individuato nell'insonnia, nella perdita dell'appetito e nelle alterazioni dell'umore i principali effetti indesiderati della masticazione del khat. Problemi meno frequenti erano costituiti dall'ansia, dalla depressione e dalla irritabilità. Di grande importanza in questo studio è la determinazione, utilizzando il Severity Dependence Scale (SDS), dell'effettivo grado di dipendenza indotto dal khat. Nei soggetti arruolati nello studio il livello di dipendenza appariva sostanzialmente lieve. In una scala da 0 a 15, il punteggio medio era infatti di 4 e solo il 13% dei soggetti superava il punteggio di 8, ritenuto la soglia di dipendenza di moderata entità.
La possibilità che l'uso del khat interferisca con l'attività lavorativa è stata suggerita dai deficit di percezione visiva e di velocità decisionale mostrata da assistenti di volo consumatori di khat (Khattab & Amer, 1995).
Tenuto conto della natura anfetaminica del khat, la comparsa di psicosi tossiche in soggetti consumatori non può sorprendere (tab. 6). In effetti, sono stati segnalati casi sia di psicosi paranoidea, (Pantelis et al.,1989; Jager & Sireling, 1994) che di psicosi maniacale (Pantelis et al., 1989; Giannini e Castellani, 1982). Allucinazioni ipnagogiche sembrerebbero inoltre di comune osservazione nei consumatori cronici di khat (Granek et al., 1988).
E' bene osservare che i casi sopra riportati sono venuti all'osservazione nei paesi di immigrazione dei consumatori. Al contrario, nei paesi di origine tali segnalazioni sono state estremamente rare e derubricate come slatentizzazioni di psicosi preesistenti (Halbach, 1972). E' possibile che nei paesi di origine sia più difficile che casi psichiatrici vengano all'osservazione di personale sanitario interessato a segnalarli al mondo scientifico. Non è tuttavia da escludere che lo straniamento della condizione di immigrato e la mancata accettazione dell'abitudine di consumare khat da parte della cultura del paese ospite creino un "setting" tale da aumentare il rischio di sperimentare gli effetti negativi del khat stesso (Pantelis et al., 1989; Giannini & Castellani, 1982). Tale ipotesi è sostenuta dall'osservazione che in consumatori abituali l'assunzione di khat può generare effetti prevalentemente disforici se essa avviene al di fuori della tradizionale seduta di consumo (Nencini et al., 1986).

Cavo orale e apparato digerente
Lesioni infiammatorie e traumatiche del cavo orale sono di comune riscontro nei consumatori di khat (Griffiths et al., 1997) (tab. 7). L'infiammazione è probabilmente riferibile all'azione irritativa dei terpeni e del tannino contenuti nelle foglie, mentre la natura coriacea del materiale è responsabile delle abrasioni della mucosa. La cronicizzazione del processo infiammatorio rende conto dell'aumentata incidenza di periodontiti (Mengel et al., 1996) e cheratosi (Hill & Gibson, 1987) nei consumatori cronici, mentre nessuna associazione significativa è stata rinvenuta fra consumo di khat e insorgenza di leucoplachia del cavo orale (Macigo et al., 1995).
Poichè la frequenza di questa lesione precancerosa non aumenta tra i consumatori di lunga data, è improbabile l'asserita associazione tra consumo di khat e insorgenza di tumori a carico del cavo orale (Soufi et al., 1991). Parimenti, il mancato riscontro di aumentata displasia esofagea (el-Guneid et al., 1991) rende dubbio l'asserito aumento di cancro esofageo nei consumatori di khat (Gunaid et al., 1995).
Infezioni del cavo orale sono lamentate da un certo numero di consumatori (Griffiths et al., 1997). Esse sono probabilmente secondarie alle lesioni irritative e traumatiche sopra descritte. Non bisogna tuttavia sottovalutare il fatto che il khat stesso può essere veicolo di agenti patogeni, come suggerito dai due casi di fascioliasi descritti in consumatori di khat in Gran Bretagna (Doherty et al., 1995) e, rispettivamente, in Olanda (Cats et al., 2000).
All'azione simpatomimetica del khat sulla muscolatura liscia sono da attribuirsi sia il ritardo dello svuotamento gastrico (Heymann et al., 1995) che la diminuzione del flusso urinario, effetto quest'ultimo infatti bloccato dalla somministrazione di indoramina, un antagonista dei recettori a1-adrenergici (Nasher et al., 1995).

Khat e gravidanza
L'osservazione di un campione costituito da circa 400 donne consumatrici abituali di Khat, nonché 220 donne consumatrici occasionali, effettuata in Yemen, ha permesso di evidenziare che l'assunzione di khat durante la gravidanza induce ritardato sviluppo fetale (Erikson et al.,1991). Nessun effetto teratogenico risulta sinora segnalato.

Diagnosi
Un paziente consumatore di khat può giungere ad osservazione per il manifestarsi di effetti tossici acuti di grado più o meno severo. Vi è tuttavia anche la possibilità che il paziente manifesti una sintomatologia riferibile a consumo cronico di khat senza essere, al momento dell'osservazione, in uno stato di intossicazione acuta. Un corretto orientamento diagnostico deve avvalersi dei seguenti criteri:

Anamnestico
dichiarata assunzione di khat, provenienza etnica da (o recente viaggio in) regioni geografiche in cui il consumo di khat è diffuso; riferita diminuzione dell'appetito con perdita di peso, alterazioni del sonno e dell'umore (ansia, depressione, irritabilità).

Sintomatologico (intossicazione acuta)
presenza di segni di attivazione simpatica generalizzata: midriasi, tachicardia, tachipnea, ipertensione arteriosa, aumento della temperatura corporea. Può indirizzare la diagnosi, se presente, il riscontro di infiammazione del cavo orale, nonché, nel caso di consumatori di lunga data, la presenza di discromie dentali. Oltre ai segni summenzionati, una intossicazione acuta da khat può manifestarsi con una sintomatologia psichica più o meno grave (ansia, depressione, attacchi di panico, psicosi di tipo paranoideo o maniacale, allucinazioni).

Laboratoristico
La presenza nei liquidi biologici del catinone costituisce la prova incontrovertibile dell'avvenuta assunzione di khat. Per documentare tale presenza non esistono attualmente test di screening rapido. Il metodo immunoenzimatico più comunemente usato (Emit-Dau) rileva una positività per l'anfetamina per concentrazioni di catinone superiori a 100 mcg/ml, dimostrandosi quindi privo di specificità e sensibilità (Antonilli L., comunicazione personale). Più specifica, ma di relativamente modesta sensibilità, è la metodica di cromatografia su strato sottile proposta da Lehman et al. (1990). La certezza analitica può essere ovviamente raggiunta con l'uso della gas cromatografia con spettrografia di massa (Ripani et al., 1996).

Terapia
Sulla base di quanto sin'ora riportato, la terapia dell'intossicazione acuta da khat è assimilabile a quella dell'intossicazione acuta da anfetamina ed è quindi caratteristicamente sintomatica. L'agitazione psicomotoria è controllata dalle benzodiazepine e/o da un neurolettico. Al nitroprussiato sodico ci si rivolge invece in caso di crisi ipertensiva. Le aritmie sopraventricolari sono trattate, solo in caso di deficit emodinamico, con verapamil o propranololo, mentre quelle ventricolari con lidocaina. Il dantrolene si associa ai presidi fisici in caso di ipertermia. L'escrezione delle catamine è accelerata dalla somministrazione di cloruro d'ammonio con conseguente acidificazione delle urine fino ad ottenimento di un pH inferiore a 6.6.

Note

1. Un farmaco è considerato un rinforzo positivo se il comportamento volto al suo ottenimento è aumentato quando è seguito dalla presentazione del farmaco stesso. Tipicamente si sono dimostrati "stimoli" di rinforzo positivo i farmaci capaci di provocare sensazioni emotive gratificanti. Una conseguenza importante di tale concetto è che il farmaco può modificare il comportamento animale o umano attraverso processi di apprendimento associativo e perciò le sue proprietà di stimolo possono essere indagate mediante apposite metodologie di analisi (i.e. autosomministrazione).
   
   
2. Il modello di autosomministrazione è un modello di studio della farmacodipendenza umana in quanto i farmaci autosomministrati volontariamente dagli animali da laboratorio sono gli stessi che sono abusati dall'uomo. Così gli studi di autosomministrazione si sono orientati a determinare i fattori che aumentano le probabilità di avvio di un comportamento d'abuso, elemento rilevante nello sviluppo di strategie di prevenzione. Allo scopo di sviluppare nuovi trattamenti delle tossicodipendenze, altri studi sono stati intrapresi allo scopo di testare l'eventuale efficacia di fattori comportamentali e farmacologici atti a diminuire l'auto somministrazione dei farmaci. Infine, questo metodo può risultare utile nel determinare i meccanismi molecolari che contribuiscono all'abuso di un farmaco.
   
   
3. Una delle proprietà più interessanti dei farmaci dotati di effetti comportamentali consiste nella loro capacità di agire come stimolo discriminativo. In uno studio di farmaco-discriminazione, gli animali sono addestrati a rispondere in maniera differente (ad es. premendo una leva anziché un'altra) in presenza di differenti condizioni farmacologiche (ad es. placebo o farmaco in esame). E' stato osservato che la maggior parte dei farmaci dotati di effetti comportamentali sono in grado di agire come stimoli discriminativi. Animali addestrati a discriminare l'anfetamina rispondono come se avessero ricevuto questo farmaco anche quando siano stati esposti ad altri stimolanti, come la cocaina. L'aspetto pratico più rilevante dei modelli di farmaco-discriminazione consiste nella loro capacità di predire la natura farmacologica degli effetti soggettivi indotti da una sostanza psicoattiva nell'uomo.
   
   
4. Avversione gustativa condizionata: se l'ingestione di un alimento di sapore definito viene seguita dalla somministrazione di un farmaco che provoca uno stato interno spiacevole, l'animale evita l'assunzione di quell'alimento, quando sottoposto ad una prova di scelta.

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11. Tabelle

TABELLA 1 - CRONOLOGIA SOMMARIA DELLE PRIME DESCRIZIONI
DELL'USO DEL KHAT

Autore	Anno	Area geografica
'Anda Syon I	1314-1344	Abissinia
Ibn Fadl Allah Al-'Umari	1342-1349	Abissinia
al-Maqrizi	1434-1435	Somalia
B. d'Herbelot de Malainville	1697	Yemen
Jan de la Roque	1716	Yemen
Petrus Forskall	1775	Yemen
Paul Émile Botta	1841	Yemen

(Fonte: A. Krikorian, 1984)

TABELLA 2 - CRONOLOGIA DELLE DENOMINAZIONI BOTANICHE
DELLA CATHA EDULIS FORSK

Nome scientifico	Autore	Data
Celastrus edulis	Vhal	1790
Catha inermis	Gmelin	1791
Methyscophyllum glaucum	Ecklon & Zeyher	1836
Trigonotheca serrata	Hochstetter	1841
Hartogia Thea	E. Meyer	1843
Catha forskalii	Richard	1847
Celastrus Tsaad	Ferret & Galinier	1847
Dillonia abyssinica	Sacleux	1932

(Fonte: A. Krikorian, 1984)

TABELLA 3 - CONTENUTO IN FENILALCHILAMINE DI DIFFERENTI CAMPIONI DI KHAT

Origine	Varietà	Scelta	CA	NPE	NE
Etiopia	rossa	prima	1.731	6.495	0.441
Etiopia	rossa	terza	0.445	3.882	0.273
Etiopia	bianca	prima	0.654	7.319	0.247
Etiopia	bianca	terza	0.492	3.405	0.193
Kenia	rossa	prima	3.324	1.477	0.292
Yemen	bianca	prima	0.343	2.505	0.182
Yemen	bianca	prima	0.086	1.516	0.103

CA: catinone; NPE: (-)-norpseudoefedrina (catina); NE: norefedrina. I dati sono espressi in mg/g di khat.
(Fonte: Geisshüsler e Brenneisen, 1987)

TABELLA 4 - MODELLI SPERIMENTALI NEI QUALI IL CATINONE DIMOSTRA
EFFETTI ANFETAMINO-SIMILI

MODELLI	RISPOSTE
- comportamento ingestivo	inibito
- attività motoria	locomozione; stereotipie
- autosomministrazione	mantenuta
- farmaco-discriminazione	anfetamino-simile
- nocicezione	analgesia
- cardiovascolare	stimolazione cardiaca e pressoria
- metabolico	lipolisi e aumento consumo ossigeno
- endocrino	release di NE e DA; secrezione di ACTH e corticosterone

TABELLA 5 - EFFETTI ATTESI DELLA MASTICAZIONE DEL KHAT

Effetti neuropsicofarmacologici	Effetti neurovegetativi ed endocrini
- euforia,	aumento della:
- eccitazione,	- temperatura corporea,
- logorrea,	- pressione arteriosa,
- aumentata libido,	- frequenza respiratoria.
- resistenza alla fatica,
- insonnia,	stimolata liberazione di:
- anoressia.	- catecolamine,
	- corticotropina,
	- ormone somatotropo.

TABELLA 6 - EFFETTI PSICHICI AVVERSI INDOTTI DALLA MASTICAZIONE DEL KHAT

Psicosi paranoidea	Pantelis et al., 1989; Jager & Sireling, 1994
Depressione	Pantelis et al., 1989
Psicosi maniacale	Pantelis et al., 1989; Giannini & Castellani, 1982
Allucinazioni ipnagogiche	Granek et al., 1988
Deficit psicometrici	Khattab & Amer, 1995

TABELLA 7 - EFFETTI AVVERSI DELLA MASTICAZIONE DEL KHAT
SULLA MUCOSA ORALE E GASTRO-ESOFAGEA

lesioni periodontali	negate	(Jorgensen and Kaimenyi,1991)
	affermate	(Mengel et al., 1996)
Leucoplachia	negata	(Hill & Gibson, 1987; Macigo et al., 1995)
Cancro orale	affermato	(Soufi et al., 1991)
Displasia esofagea	negata	(el-Gunaid et al., 1991)
Cancro gastrico ed esofageo	affermati	(Gunaid et al., 1995)