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Farmacotossicologia dell'Ecstasy

Paolo Nencini
Istituto di Farmacologia Medica e Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico Umberto I - Roma

Indice

1. Introduzione
2. Farmacologia
3. Potenzialità d'abuso
4. Eventi avversi
5. Microclima e tossicità da ecstasy
6. Terapia
7. Bibliografia

N.B.: nella sezione Novità dalla letteratura è inoltre consultabile il lavoro: Farmacotossicologia dell'Ecstasy: un aggiornamento dalla letteratura del 2000

1. Introduzione

Universalmente nota con il nome di Ecstasy, la metilendiossimetanfetamina, in sigla MDMA, è un derivato della metanfetamina il cui consumo nei paesi a più alto sviluppo economico è in continuo aumento dagli inizi degli anni ottanta (Peroutka, 1987; Randall, 1992; Solowij et al, 1992; EMCDDA, 1996). Varie ragioni possono spiegare la recente fortuna dell'ecstasy, non ultima la facilità di sintesi chimica del composto con conseguente proliferare di laboratori clandestini di difficile individuazione. Certamente determinante è stato tuttavia il rapido diffondersi di contesti dove gli effetti dell'ecstasy sono particolarmente ricercati, le discoteche e i cosiddetti rave-parties (Forsyth, 1996; Forsyth et al., 1997). Infatti, le peculiari differenze nell'attività farmacologica dell'MDMA rispetto agli altri termini della serie fenetilaminica rendono conto abbastanza bene del suo uso nelle discoteche, dove invece meno interesse suscitano altre anfetamine. In sintesi, tali differenze consistono nella prevalente stimolazione psicocomportamentale indotta dalla d-anfetamina e nelle più marcate modificazioni affettivo-sensoriali causate dall'assunzione di ecstasy (per rassegne, vedi Green et al., 1995; Steele et al., 1994). Gli effetti dell'ecstasy riassunti in tabella 1 giustificano la sua reputazione di social enhancer e di introspective, emotional, spiritual arouser (Solowij et al., 1992) che hanno portato persino a teorizzarne l'uso per facilitare procedure psicoanalitiche (Grinspoon & Bakalar, 1986). Nelle discoteche e nei cosiddetti rave parties gli effetti dell'ecstasy vengono poi esaltati dall'intensa stimolazione sensoriale prodotta dalla musica ritmata e dalle luci psichedeliche. Non è quindi impropria la definizione di designer drug attribuita all'ecstasy, nè è sorprendente che la frequentazione di discoteche e la preferenza per la house-techno music siano forti predittori dell'uso di ecstasy tra gli adolescenti (Pedersen and Skrondal, 1999). Incidentalmente, l'adattamento ad un particolare contesto d'uso degli effetti dell'MDMA ridimensiona la questione dell'adulterazione dei preparati presuntivamente contenenti ecstasy. Infatti, sebbene le indagini analitiche condotte su materiali sequestrati frequentemente evidenzino la presenza di altre sostanze ad azione psicoattiva, di natura anfetaminica e non (Giroud et al., 1997), resta il fatto che gli effetti ricercati sono massimamente ottenuti con l'assunzione di MDMA.

2. Farmacologia

Accomunati dalla capacità di interferire con i processi di accumulo di neurotrasmettitori monoaminici (noradrenalina, dopamina e serotonina) nelle terminazioni neuronali, i composti anfetaminici si differenziano tra di loro in termini di selettività nello svolgere tali effetti (Seiden et al., 1993). In particolare, i metilendiossi-derivati delle anfetamine, e in particolare l'MDMA, massimamente l'MDMA, differiscono dai loro analoghi per la maggiore propensione alla liberazione della serotonina rispetto a quella della dopamina e della noradrenalina (Johnson et al., 1986 and 1991; White et al., 1996) . In che misura questa selettività d'azione a carico del sistema serotoninergico sia responsabile degli effetti affettivo-sensoriali dell'MDMA non è chiaro. E' tuttavia noto che tra i farmaci allucinogeni prevalgono quelli a meccanismo d'azione serotoninergico (Feldman et al., 1997) e non è certo un caso che gli effetti dell'ecstasy si pongano a ponte tra quelli dell'anfetamina e quelli degli allucinogeni (tabella 1).

La farmacologia dell'ecstasy non si limita alle manifestazioni psicocomportamentali, avendo il farmaco importanti effetti neurovegetativi. In particolare, alle dosi usualmente assunte (75-125 mg), l'MDMA aumenta la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca, induce midriasi e incrementa i livelli plasmatici di cortisolo e prolattina (Vollenweider et al. 1998; Mas et al., 1999). Gli episodi ipertensivi mostrano una durata di circa due ore con un massimo a 90 minuti dopo l'assunzione. L'emivita plasmatica conseguente all'assunzione di dosi di 75 e 125 mg è di circa 8 ore, più breve quindi di quella del composto progenitore metanfetamina, che è di 10-12 ore.

3. Potenzialità d'abuso

Se si adottano i criteri oggettivi di apprezzamento dello stato di dipendenza indicati, ad esempio, dal DSM-IV, si osserva che le capacità delle anfetamine di indurre dipendenza siano in genere modeste rispetto a droghe maggiori, quali l'eroina e la cocaina, anche se risultano amplificate con il passaggio da vie "lente" (orale e nasale) a vie "rapide" (endovena e inalatoria) di assunzione (Churchill et al., 1993; Darke et al., 1994). Di ancor più modesta entità appare la capacità dell'MDMA di indurre dipendenza. Le basse potenzialità tossicomanigene della molecola sono ulteriormente frenate da fattori che ostacolano lo sviluppo della dipendenza. In primo luogo, il consumo di ecstasy è fortemente legato a contesti di socializzazione temporalmente circoscritti e al di fuori dei quali la sostanza non sembra essere apprezzata. In secondo luogo l'ecstasy è tutt'ora consumata esclusivamente per via orale e quindi per una via di assorbimento che, nel caso delle anfetamine, non permette l'acquisizione dello stato di dipendenza.

Queste considerazioni non autorizzano tuttavia a sottrarre l'ecstasy alla famiglia delle sostanze d'abuso a cui essa appartiene a pieno titolo. Ne costituisce evidenza il fatto che la sua assunzione si inserisce nella cosiddetta scala di Guttman che descrive l'iniziazione a tappe della tossicodipendenza. Nell'adolescente, infatti, è stato osservato che la sperimentazione dell'ecstasy è statisticamente preceduta da quella del tabacco, degli alcolici, della cannabis e, spesso, delle altre anfetamine (Pedersen & Skrondal, 1999). Inoltre, il consumo di ecstasy è più frequente tra quei ragazzi che non vivono con entrambi i genitori biologici e in quelli nelle cui famiglie vi sono esempi di consumo di alcolici o di altre sostanze psicotrope d'abuso (Pedersen & Skrondal, 1999). Come è noto, queste situazioni ambientali costituiscono fattore di rischio per lo sviluppo di dipendenza da droghe maggiori.

4. Eventi avversi

L'assunzione di ecstasy si accompagna all'insorgenza di effetti collaterali che, come mostra la tabella 2, di nuovo si differenziano sia da quelli esibiti dall'anfetamina che da quelli causati dagli allucinogeni. E' stato suggerito che l'intensità degli effetti collaterali dell'ecstasy tenda ad aumentare con la cronicizzazione dell'uso, limitando così ulteriormente lo sviluppo della dipendenza (Solowij et al., 1992).

Intossicazione acuta

In confronto con quanto avviene con le droghe maggiori, gli episodi di intossicazione acuta da ecstasy che pervengono all'osservazione sanitaria sono infrequenti e, parimenti, l'ecstasy sembra contribuire in maniera alquanto marginale al lugubre conteggio dei morti per droga. Tra il 1988 e il 1996 52 decessi sono stati riferiti ad intossicazione acuta da MDMA in Gran Bretagna (Editorial, 1996). Dati più recenti confermano la minor incidenza di morti da ecstasy rispetto all'eroina, ma anche la notevole incertezza nelle stime. Infatti ogni 10 mila consumatori di età compresa tra i 15 e i 24 anni il tasso di mortalità da ecstasy varierebbe da 0.2 a 5.3 mentre quello da eroina da 9.1 a 81.5 (Gore, 1999).

Nel quadro clinico della intossicazione acuta da ecstasy di particolare rilievo è l'ipertermia, associata o meno a rabdomiolisi, la quale a sua volta è causa di insufficienza renale acuta (Cunningham, 1997). Convulsioni, tachiaritmie, edema polmonare acuto e coagulazione intravasale disseminata completano sovente il quadro tossicologico (Dowling, et al., 1987; Henry, 1992; Cooper & Egleston, 1997). Il progredire della cosiddetta insufficienza multiorgano (multi organ failure: MOF) caratterizza il decorso fatale della intossicazione acuta (Walubo & Seger, 1999).

Il fegato costituisce un ulteriore bersaglio della tossicità acuta dell'MDMA, come dimostrato dalle segnalazioni di insufficienza epatica di grado anche assai severo associata all'assunzione di ecstasy (Ellis et al., 1996; Jones & Simpson, 1999). Una recente casistica spagnola ha attribuito all'ecstasy il 31% dei casi di insufficienza epatica acuta da xenobiotici (Andreu et al., 1998). Vacuolizzazione lipidica, fibrosi e necrosi sono i reperti istopatologici riportati (Khakoo et al., 1995; Milroy et al., 1996;. Il meccanismo, o i meccanismi, implicati non sono noti. E' tuttavia importante osservare che l'epatopatia può svilupparsi in assenza di altre manifestazioni tossiche acute da ecstasy, nè è sempre associata ad ipertermia (Milroy et al., 1996). Un recente studio ha posto in luce un meccanismo di stress ossidativo nella patogenesi della fibrosi epatica da ecstasy. La deplezione di glutatione e la produzione di acqua ossigenata aumenta infatti la capacità dell'ecstasy di indurre la sintesi in vitro di collagene da parte delle cellule stellari epatiche (Varela-Rey et al., 1999).

L'aspetto idiosincrasico dell'intossicazione acuta da ecstasy è suggerito dall'apparente mancanza di relazione tra le manifestazioni tossiche e la dose assunta. Una sua possibile spiegazione si fonda sulla costatazione che il metabolismo del farmaco è svolto dal citocromo P450 2D6 (debrisochina-4-idrossilasi)( Tucker et al., 1994; Lin et al., 1997), un enzima carente nel 5-9 % dei soggetti di origine caucasica (Gonzalez & Meyer, 1991). Si ritiene pertanto che in questi soggetti dosi "normali" di MDMA generino livelli plasmatici di farmaco inappropriatamente elevati (Green et al., 1995). Questa interpretazione è ulteriormente sostenuta dalle recenti osservazioni che la tossicità dell'MDMA è potenziata dagli inibitori delle proteasi dell'HIV-1 (Harrington et al., 1999; Henry et al., 1998). Tale potenziamento sarebbe da attribuirsi al fatto che questi preziosi chemioterapici antivirali sono dei potenti inibitori del citocromo P450.

È inoltre importante sottolineare il ruolo dei fattori ambientali nel determinare l'evoluzione del quadro tossico da MDMA. L'elevata temperatura di ambienti sovraffollati e la perdita di liquidi causata dall'intensa attività fisica svolta in tali condizioni svolgerebbero un ruolo facilitatorio nei riguardi delle manifestazioni dell'intossicazione acuta e cronica da MDMA (vedi oltre).

Teratogenesi

La possibilità che l'ecstasy possegga effetti teratogeni è stata a lungo trascurata, vuoi per la limitatezza dei dati disponibili, vuoi per l'asserita scarsa incidenza di tali effetti con le più tradizionali anfetamine (Pressinger, 1996). E' quindi di grande interesse un recente studio inglese che suggerisce una significativa prevalenza di anomalie cardiache (difetti settali) e muscoloscheletrici (piede equino) in bambini prenatalmente esposti all'ecstasy. Questi risultati debbono essere tuttavia presi con grande cautela, stante il relativamente esiguo numero di casi osservati (136 gravidanze) (McElhatton, 1999).

Neurotossicità

Approfonditi studi condotti sulle specie infraumane hanno dimostrato che le anfetamine causano degenerazione delle terminazioni nervose su cui esercitano l'azione rilasciante (Seiden & Sabol, 1996; Gibb et al., 1997). La lesione è limitata alle terminazioni dopaminergiche nel caso della esposizione a d-anfetamina, quelle serotoninergiche sono elettivamente lese dall'MDMA, mentre la metanfetamina esercita l'azione neurotossica su entrambi i tipi di terminazione. Uno stress ossidativo fonte di danno di membrana è il meccanismo più probabile di tali lesioni. Nel caso dell'ecstasy lo stress ossidativo sarebbe innescato dalla capacità della sostanza di prevenire la formazione dei depositi di serotonina nelle terminazioni sinaptiche. Ciò provocherebbe il mantenimento in permanente stato di attivazione dei sistemi di trasporto vescicolari e presinaptici del neurotrasmettitore coinvolto. Ne risulterebbe un deficit energetico, testimoniato dal rapido depauperamento delle scorte gliali di glicogeno, con conseguente impossibilità da parte della terminazione di provvedere a processi di regolazione omeostatica, quali la prevenzione dello stress ossidativo, appunto, ma anche il mantenimento dei gradienti ionici transmembrana e la compartimentalizzazione intracellulare dello ione calcio (Huether et al., 1997). In alternativa, la lesione delle terminazioni serotoninergiche potrebbe essere conseguenza della formazione di radicali liberi formatisi per l'innappropriata captazione di dopamina da parte di tali terminazioni (Sprague et al., 1998).

L'apparente irreversibilità delle lesioni nervose da ecstasy sono oggetto di approfondite ricerche. Di particolare rilievo sono i risultati di un recente studio che, nella scimmia, ha protratto a sette anni l'osservazione delle conseguenze neuroanatomiche dell'esposizione subcronica all'ecstasy (otto dosi in quattro giorni) (Hatzidimitriou et al., 1999). I cervelli di questi animali hanno mostrato infatti una anormale innervazione serotoninergica con una marcata riduzione della densità di assoni serotoninergici in aree quali la neocorteccia, l'ippocampo e lo striato, associata ad un aumento di tale densità nel globo pallido e in alcuni nuclei talamici. Pressocchè immodificata appariva invece la densità assonale serotoninergica nell'ipotalamo e nella maggior parte delle regioni limbiche.

Sfortunatamente, le osservazioni sin'ora condotte nell'uomo hanno prodotto risultati assimilabili a quelli ottenuti nelle specie infraumane. L'uso della tomografia a emissione di positroni (PET) ha evidenziato infatti una ridotta densità del trasportatore della serotonina e della captazione del glucosio in varie aree cerebrali di consumatori pregressi di ecstasy (McCann et al., 1999; Obroki et al., 1999). Per quanto riguarda le eventuali conseguenze funzionali di tali lesioni, l'utilizzo della elettroencefalografia a 128 canali, la cui risoluzione spaziale è ritenuta prossima a quella della PET, ha permesso di evidenziare in giovani consumatori di MDMA un aumento dell'attività ad alta frequenza (alfa e beta) e di diminuzione dell'attività a bassa frequenza (delta). Poichè tali fenomeni sono tipicamente osservati nell'età avanzata, gli autori suggeriscono che l'aumento dell'attività alfa sia connesso con una riduzione dell'attività corticale secondario agli effetti neurotossici dell'ecstasy (Dafters et al., 1999). Resta da accertare in che misura queste alterazioni si correlino con i deficit di memoria ripetutamente osservati nei giovani consumatori di MDMA (Bolla et al., 1998; McCann et al., 1999a; Morgan, 1999). Meglio correlabili con le lesioni del sistema serotoninergico sono le alterate risposte endocrine ed emotive a stimoli serotoninergici osservate nei consumatori di ecstasy. L'aumento delle concentrazioni di prolattina e di cortisolo indotto dalla somministrazione di fenfluramina è, ad esempio, meno marcato in tali consumatori (Gerra et al., 1998). Dato confermato in un più recente studio in cui i soggetti ricevevano l'agonista serotoninergico mCPP (McCann et al., 1999b). In quest'ultimo studio è stata osservata anche una ridotta espressione degli effetti emotivi (preoccupazione, tristezza o, addirittura, attacchi di panico) indotti dal mCPP. Completa la costellazione di possibili conseguenze psicocomportamentali dell'esposizione all'ecstasy l'aumentata impulsività (Morgan, 1998) e gli episodi depressivi infrasettimanali (Parrott & Lasky, 1998).

L'ipotesi che un caso di parkinsonismo giovanile fosse attribuibile ad una pregressa ed occasionale assunzione di ecstasy (Mintzer et al., 1999) è stata assai enfatizzata dai mezzi di informazione di massa ma è stata accolta con notevole scetticismo negli ambienti scientifici (Sewell and Cozzi, 1999; Baggott et al., 1999).

5. Microclima e tossicità da ecstasy

L'azione incrementale svolta dagli ambienti surriscaldati sulla attività farmaco-tossicologica delle sostanze ad azione psicoattiva in generale e delle anfetamine in particolare è stata oggetto della curiosità scientifica non solo dei farmacologi, ma anche degli etnografi. Il costume di assumere droghe in ambienti surriscaldati è stato infatti ripetutamente descritto in differenti contesti magico-religiosi, e più propriamente laddove il cosiddetto "calore magico" è ritenuto mezzo di comunicazione con il sovramondano (Eliade, 1954 & 1964). Parimenti di interesse etnofarmacologico, ma, in questo caso, con fini meramente ricreativi e di socializzazione, è l'uso di masticare le foglie di Catha edulis, il cosiddetto khat, in ambienti surriscaldati. Il fatto che il khat contenga composti anfetamino-simili (catinone e catina) ben si accorda con tale uso (Nencini & Mohamed, 1989). La letteratura farmaco-tossicologica ha infatti ripetutamente sostenuto che un aumento della temperatura ambientale potenzia gli effetti dei composti anfetaminici. A tale aumento è stato, ad esempio, attribuita l'osservazione che l'affollamento (aumento del numero di topi per gabbia) riduce la soglia di letalità delle anfetamine (Chance, 1946; Craig & Kupferberg, 1972).

Più recenti studi hanno permesso di comprendere alcuni aspetti fondamentali dell'interazione tra anfetamine e temperatura ambientale. E' stato così dimostrato che il rilascio di neurotrasmettitore da parte delle anfetamine è facilitato da un aumento della temperatura ambientale (Sabol & Seiden, 1998; Clausing et al., 1995; Malberg & Seiden, 1999). Di particolare rilievo è il dato, ripetutamente confermato, del potenziamento dell'azione neurotossica delle anfetamine ad opera di incrementi anche modesti di temperatura (Kuperman et al., 1997; Miller & O'Callaghan, 1995). Nel caso specifico dell' MDMA, è stato osservato che alla temperatura di 26-30 °C, ma non a quella di 20-24 °C, dosi relativamente elevate (20-40 mg/kg) producono diffuse lesioni delle terminazioni serotoninergiche nella corteccia e nello striato (Malberg & Seiden, 1999). Tenuto conto che l'ipertermia facilita la formazione di radicali liberi (Globus et al., 1995; Kil et al., 1996), appare comprensibile che il danno neuronale sia potenziato dall'aumento di temperatura e, al contrario, ridotto dall'induzione dell'ipotermia (Colado et al., 1999).

D'altro canto, le anfetamine sono ben note per i loro effetti assai complessi sulla termoregolazione, provocando in genere ipertermia (Bushnell & Gordon, 1987; Mohaghegh et al., 1997), ma in particolari condizioni sperimentali anche ipotermia (Yehuda et al., 1981). Nel caso dell'MDMA, si è ritenuto che l'ipertermia, sovente presente nell'intossicato acuto da ecstasy, fosse parte integrante della cosiddetta sindrome serotoninergica, tipicamente causata da sovraccarico di attivatori del sistema serotoninergico in corso di terapia antidepressiva e apparentemente connessa ad una eccessiva stimolazione dei recettori 5-HT_1A (Green et al., 1995). Più recenti studi hanno tuttavia dimostrato che in realtà, almeno nel ratto, l'MDMA rende il soggetto poichilotermico, bloccando con meccanismo non noto la termoregolazione (Malberg & Seiden, 1998). Pertanto, l'ipertermia da MDMA si svilupperebbe esclusivamente in ambienti surriscaldati, mentre in quelli freddi è da attendersi una risposta ipotermica all'ecstasy. L'importanza pratica di questa osservazione consiste nel fatto che una adeguata climatizzazione degli ambienti di consumo dell'ecstasy ne potrebbe limitare considerevolmente la tossicità acuta e cronica.

6. Terapia

Alla luce di quanto esposto, l'assenza di una componente fisica nello stato di dipendenza orienta il trattamento di divezzamento dall'ecstasy o dalle altre anfetamine verso un approccio psicosociale finalizzato ad una svalutazione del prestigio della sostanza d'abuso.

Nel caso di intossicazione acuta, oltre la gastrolusi, particolarmente efficace se praticata entro un'ora dalla ingestione, la terapia è largamente sintomatica. In caso di agitazione psicomotoria o di convulsioni, ci si rivolge alle benzodiazepine. La crisi ipertensiva è controllata con nitroprussiato sodico. Le aritmie sopraventricolari sono trattate, solo in caso di deficit emodinamico, con verapamil o propranololo, mentre quelle ventricolari con lidocaina. Il dantrolene si associa ai presidi fisici in caso di ipertermia.

Se l'astensione dall'uso è ovviamente l'unica misura realmente efficace nel prevenire le sequele neurologiche dell'esposizione all'ecstasy, interventi sul microambiente di consumo ne potrebbero comunque ridurre l'impatto. Sulla base di quanto esposto precedentemente, appaiono quindi assai appropriati sia il suggerimento di controllare la temperatura e il tasso di umidità nelle discoteche sia il consiglio agli eventuali consumatori di ecstasy di mantenere ottimali condizioni di idratazione

Paolo Nencini
Istituto di Farmacologia Medica e Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico Umberto I
00185 Roma
e-mail nencini@axrma.uniroma1.it

Tabella 1: confronto degli effetti psicologici riferiti da soggetti che avevano assunto, rispettivamente, ecstasy, anfetamine e allucinogeni. Gli effetti sono disposti in ordine di frequenza e l'asterisco indica quali degli effetti sono stati statisticamente più frequenti in una categoria di farmaci rispetto alle altre due (da Solowij et al., 1992).
Ecstasy	Anfetamine	Allucinogeni
Loquace	Vigoroso	Idee inconsuete
Di ampie vedute	Loquace	Di ampie vedute
Senso di intimità con il prossimo*	Vigile*	Illuminato
Contento*	Fiducioso	Perspicace
Affabile*	Lucido	Inquieto
Comprensivo*	Attento	Comprensivo
Sensuale*	Aumentata autostima	Vigoroso
Euforico*	Di ampie vedute	Affabile
Fiducioso	Affabile	Loquace
Spensierato	Comprensivo	Contento

 

Tabella 2: confronto dei dieci più frequenti effetti collaterali causati da ecstasy, anfetamine e allucinogeni (da Solowij et al., 1992).
Ecstasy	Anfetamine	Allucinogeni
Anoressia	Anoressia	Illusioni visive
Xerostomia	Insonnia	Allucinazioni visive
Tachicardia	Tachicardia	Anoressia
Trisma	Trisma	Insonnia
Insonnia	Bruxismo	Confusione
Bruxismo	Xerostomia	Scarsa concentrazione
Poichilotermia	Palpitazioni	Allucinazioni uditive
Diaforesi	Irritabilità	Ansia
Scarsa concentrazione	Urgenza a urinare	Instabilità emotiva
Urgenza a urinare	Tremori	Tachicardia

 

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