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I farmaci anticraving: speranze e realtà

Paolo Nencini
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia "V.Erspamer" e Servizio Speciale Antidroga, Policlinico Umberto I, Università di Roma "La Sapienza", P.le A. Moro 5, 00185 Roma

Indice

Craving and anticraving

Sistematica dei farmaci anticraving

Conclusioni

Bibliografia

1. Craving and anticraving

1.1. Definizione di craving

L'uso del termine craving in medicina della tossicodipendenze è stato a lungo scoraggiato per la difficoltà a trovarne una definizione univoca. Infatti, più che un termine scientifico atto a definire in maniera circoscritta un fenomeno, craving è una parola carica di valenza emotiva riguardante una apparente eccessività motivazionale. Forse proprio per questa sua vaghezza di contenuto, la parola craving ha finito per imporsi, costringendo gli organismi regolatori a trovarne una definizione il più possibile univoca (Markou et al., 1993). Tale definizione, rigorosamente circoscritta al drug craving, è la seguente: "the desire to experience the effect(s) of a previously experienced psychoactive substance" (UNDCP & WHO, 1992).

In questa ottica, quando riferito ad un farmaco, l'attributo di anticraving sembrerebbe lasciare poco spazio ad ambiguità circa il tipo di effetto farmacologico atteso dalla sua somministrazione: la soppressione del desiderio di ripetere l'esperienza di assunzione di una droga. Al massimo potremmo estenderne le proprietà, nel caso volessimo adottare una definizione meno restrittiva di craving. Se infatti affidiamo a tale parola inglese il significato di desiderio smodato e incontrollabile verso uno stimolo di rinforzo, a sua volta inteso come elemento dell'ambiente in grado di attivare un comportamento di approccio verso l'elemento stesso, l'oggetto del craving può essere rappresentato non solo dai farmaci d'abuso, ma può esserlo anche da un cibo (Weingarten & Elston, 1990), o dal gioco d'azzardo (Castellani & Rugle, 1995; Rozin & Stoess, 1993).

1.2. Psicobiologia dei farmaci anticraving

Un farmaco anticraving ideale dovrebbe essere quindi capace di rimuovere la pulsione patologica verso qualsiasi tipo di rinforzo, consentendo tuttavia di mantenere il livello fisiologico di pulsione verso gli stimoli "naturali", quali cibo e sesso. Una così ambiziosa prospettiva è del resto compatibile con gli attuali modelli neuropsicobiologici di motivazione implicanti passaggi neurotrasmettitoriali comuni nella risposta comportamentale alla presentazione degli stimoli di rinforzo (White & Milner, 1993). Come è ampiamente noto, i circuiti dopaminergici del sistema mesolimbico sono stati considerati cruciali nell'attivazone di tale risposta e pertanto patologie della motivazione, con particolare riguardo alla tossicodipendenza, sono state ricondotte ad alterazioni di questi circuiti (Wise, 1988; Wise & Rompre, 1989; Di Chiara, 1995). Il problema del come tali alterazioni si sviluppano e si esprimono è oggetto di intenso dibattito e differenti ipotesi sono state avanzate in questi ultimi anni. Basti ricordare l'ipotesi dello sganciamento del "volere" (wanting) dal "piacere" (licking) per un fenomeno di selettiva sensibilizzazione comportamentale che porterebbe il soggetto a rispondere allo stimolo senza provarne reale gratificazione (Robinson & Berridge, 1993 e 2000). Oppure quella che riconduce il mantenimento del comportamento d'assunzione allo sviluppo di processi fisiologici opponenti atti a compensare gli effetti della droga, ma tali da richiedere la costante presenza della droga stessa per mantenere l'omeostasi fisiologica (Koob et al. 1989).

Nell'ambito di tali modelli è plausibile l'ipotesi che farmaci inibitori del tono dopaminergico possano svolgere la funzione di anticraving. Sfortunatamente, gli antagonisti dopaminergici attualmente in uso sono essenzialmente rappresentati dai neurolettici, i quali certo agiscono sulla motivazione, ma causandone una generalizzata riduzione e di tali dimensioni da interferire pesantemente con il compimento delle quotidiane attività. Un tipico esempio è costituito dall'aloperidolo, che è in grado di ridurre in maniera cospicua il craving per la cocaina nel soggetto dipendente (Berger et al., 1996), ma a una dose (4 mg os) assai prossima a quella (5 mg e.v.) che nel soggetto normale provoca i seguenti effetti: "…within ten minutes a marked slowing of thinking and movement developed, along with a profound inner restlessness. Neither subject could continue work, and each left work for over 36 hours. Each subjects felt unable to react, telephone or perform household tasks of their will, but could perform these tasks if demanded to do so. There was no sleepiness or sedation; on the contrary, both subjects complained of severe anxiety" (Belmaker and Wald, 1977). Non è quindi un caso che la tossicodipendenza sia generalmente considerata una controindicazione all'uso dei neurolettici per lo stato abulico e disforico che possono causare. L'introduzione degli antipsicotici atipici non sembra avere migliorato la situazione. Un recente studio mostra infatti che il risperidone, un antagonista sia serotoninergico che dopaminergico, non solo non era attivo nel bloccare l'uso di cocaina ma era rifiutato dai pazienti per i suoi effetti collaterali (Grabowski et al., 2000). Insomma, se gli effetti dei neurolettici in qualche modo confermano la partecipazione di circuiti neuronali di natura dopaminergica nei processi motivazionali, nessun farmaco antidopaminergico è ancora riuscito a spogliare tali processi dell'esubero patologico del craving.

In compenso un ampio ventaglio di farmaci, agenti attraverso un altrettanto ampio ventaglio di meccanismi d'azione, è stato proposto e sperimentato clinicamente come anticraving (vedi tabella). Ciò sembrerebbe contraddire alla radice l'ipotesi precedentemente accennata di un comune meccanismo (dopaminergico?) di craving, suggerendo al contrario un mosaico neurotrasmettitoriale alla base del disturbo. In altre parole, anche se l'output motorio della risposta comportamentale alla presentazione dello stimolo richiede una attivazione dopaminergica, la distorsione motivazionale del craving troverebbe il suo sito di controllo neurobiologico in sistemi neurotrasmettitoriali di modulazione del tono dopaminergico. Come illustrato nella tabella, la ricerca farmacologica suggerisce di includere tra questi sistemi l'opiatergico, il glutammatergico, il GABAergico e il serotoninergico.

1.3.Complessità del craving farmacologico

E' possibile tuttavia che le contraddizioni all'interno dei modelli di craving svelate dalla loro verifica empirica derivino piuttosto da una imprecisa definizione del craving stesso. Nell'area semantica di tale termine sembrano essere infatti ricondotti fattori sottilmente ma sostanzialmente differenti fra di loro. Un recente studio condotto su soggetti in trattamento metadonico (Curran et al., 1999) ha ad esempio disaggregato il craving verso l'eroina in cinque differenti fattori:

Anticipazione delle conseguenze positive dell'assunzione;

Mancanza di controllo;

Desiderio di usare (l'eroina);

Intenzione di usarla;

Sollievo dall'astinenza.

L'importanza di questa disaggregazione era sottolineata dal fatto che l'inaspettato aumento del craving per l'eroina indotto dall'incremento di un terzo della dose giornaliera di metadone era da ascriversi esclusivamente alla variazione nei valori del primo (anticipazione) e dell'ultimo (sollievo) dei cinque fattori.

Altri autori, muovendosi all'interno della Cognitive Social Learning Theory, hanno focalizzato poi l'attenzione sul bisogno imperioso (urge), definendolo come impulso improvviso a consumare una droga, distinguendolo dal craving, inteso come il desiderio di sperimentare gli effetti della droga stessa. Questo desiderio costituirebbe poi una risposta ai sintomi astinenziali, oppure sarebbe attivato da una condizione disforica ed anedonica, o, al contrario dall'aspettativa di una esperienza edonica, o, infine da stimoli condizionati alla droga stessa (per una trattazione più approfondita, vedi: Lowman et al, 2000). E' appena il caso di notare che la distinzione tra urge e craving prodotta dalla Cognitive Social Learning Theory rassomiglia in qualche modo a quella tra wanting and licking proposta da Robinson e Berridge (1993 e 2000).

Negli studi sull'efficacia dei trattamenti farmacologici della tossicodipendenza e dell'alcolismo, una così dettagliata disamina delle componenti del craving non è in genere svolta, la sua misura limitandosi di solito all'applicazione di una scala per un unico fattore, i cui estremi sono ad esempio: nessuna voglia e mai avuta tanta voglia in vita mia (Grassi et al., 2000). E' stata tuttavia sottolineata la superiorità di un questionario costituito da diversi domande nello svelare modifiche nel craving e ciò per due principali motivi (Sayette et al., 2000). Se infatti tutte le domande misurano uno stesso parametro (il craving), gli errori di misura delle singole domande tendono ad annullarsi. Evidentemente, ancor più importante è la molteplicità delle domande se si considera il craving come un evento multifattoriale e quindi intrinsecamente eterogeneo. In questo caso, è chiaro che una scala monofattoriale non potrà che cogliere un solo aspetto del craving, mentre ad essa sfuggirà completamente ogni modificazione, ad esempio farmacologicamente indotta, di altre dimensioni del fenomeno.

Il punto che preme sottolineare in questa sede è che solo di recente si è cominciato ad esaminare in maniera sistematica quali sono gli aspetti del craving coinvolti nell'azione dei cosiddetti farmaci anticraving. In genere, infatti, gli studi hanno preso a misura dell'efficacia di questi farmaci la loro capacità di ridurre il tasso di recidiva, o, comunque di assunzione della droga in oggetto. Per inferenza, un farmaco in grado di ridurre il consumo di una droga, senza esserne un sostituto (vedi il metadone nel caso dell'eroina), è definito un farmaco anticraving. Il problema è che il rapporto tra craving e comportamento di consumo della droga è tutt'altro che lineare. Come precedentemente citato, l'aumento della dose di metadone sembra aumentare invece che diminuire il craving per l'eroina (Curran et al., 1999). Ben noto perchè altamente studiato, è del resto il fenomeno del priming, dove la somministrazione di piccole dosi di una droga o di suoi analoghi potentemente stimola il desiderio e l'ulteriore consumo della droga stessa (Stewart, 2000). Al contrario e forse inaspettatamente, studi sui fumatori di tabacco suggeriscono che la prolungata astinenza porta ad una progressiva riduzione del livello di craving (vedi: Sayette et al., 2000).

Il fatto che ciò che chiamiamo craving probabilmente corrisponde a diversi stati interni è ovviamente di grande rilievo nella identificazione dei meccanismi d'azione dei farmaci anticraving, poichè a differenti stati interni è presumibile che corrispondano differenti processi psicobiologici. Forse lo è meno se operazionalmente consideriamo il craving, qualunque cosa significhi dal punto di vista psicobiologico, come una misura dell'intenzione a continuare (o a riprendere) ad usare una droga. In effetti, sebbene il craving non sia da considerarsi inevitabilmente associato all'uso, questa associazione è tuttavia sostenuta da diversi studi, condotti in particolare sui fumatori (Sayette et al., 2000). Nella stessa direzione vanno i risultati di un recente studio nel quale l'uso di un self-report unidimensionale (nessuna voglia - mai avuta tanta voglia in vita mia ) in soggetti eroinomani ospedalizzati e in trattamento metadonico evidenziava più alti valori di craving all'ingresso nei soggetti che avrebbero poi continuato ad assumere eroina (Grassi et al, in preparazione).

2. Sistematica dei farmaci anticraving

Tenendo conto di queste considerazioni, possiamo affermare che un farmaco anticraving è in realtà un farmaco che previene le recidive inducendo l'estinzione del comportamento d'assunzione della droga. Poichè, seppure con i limiti precedentemente esposti, i farmaci anticraving dovrebbero interferire con i processi psicobiologici unificanti la risposta comportamentale al rinforzo farmacologico, dovremmo aspettarci un loro ampio spettro d'azione. In altre parole, lo stesso farmaco anticraving dovrebbe bloccare l'assunzione di droghe attive attraverso differenti meccanismi d'azione. Purtroppo questa non è la regola. E' tuttavia opportuno distinguere i farmaci anticraving dai farmaci di sostituzione, il cui ruolo è quello di controllare ed eventualmente estinguere lo stato di dipendenza fisica. Il metadone nel caso dell'eroinismo e le benzodiazepine in quello dell'alcolismo ne sono esempi paradigmatici. A tale gruppo potremmo riferire anche il gamma-idrossibutirrato, o GHB, farmaco che gode di una certa popolarità in Italia nella terapia dell'alcolismo e che dell'alcol condivide molte proprietà farmacologiche (Beghe & Carpanini, 2000).

Maggiori problemi crea invece il tentare una classificazione all'interno del gruppo dei farmaci cosiddetti anticraving. Da quanto precedentemente esposto è evidente l'impossibilità di raggruppare tali farmaci sulla base degli eventuali differenti aspetti del craving su cui essi andrebbero ad agire. Una classificazione basata sulla evidenza empirica dell'efficacia di detti farmaci nei vari tipi di dipendenza, da alcol, da oppiacei, da cocaina, da nicotina è certo possibile ma alquanto dispersiva. Non resta che affidarsi al sistema neurotrasmettitoriale coinvolto dal farmaco in esame e seguirne l'attività nelle varie forme di dipendenza.

2.1 Sistema Oppioide

Il ruolo del sistema oppiode nella attivazione di risposte comportamentali positivamente rinforzate è ampiamente noto. La scelta e l'ingestione del cibo, ad esempio, è finemente regolata da meccanismi oppiatergici capaci di disinibire l'attivazione dopaminergica del comportamento di approccio (Nencini, 1996; Vaccarino, 1996) e la motivazione prodotta dalla morfina e dal cibo è stata definita addirittura isomorfica (Nader & van der Kooy, 1994). Un simile controllo è esercitato anche sul comportamento sessuale (Band & Hull, 1990; Mitchell & Stewart, 1990). Di nuovo il meccanismo oppioide si esplica attivando il sistema dopaminergico mesocorticolimbico e indipendentemente quindi dal controllo che su questi comportamenti le vie opiodergiche svolgono a livello ipotalamico e ipofisario. Non è quindi un caso che assai presto si sia tentato di utilizzare farmaci antagonisti del sistema oppiatergico per inibire le abbuffate di cibo caratteristiche della bulimia (Igoin-Apfelbaum & Apfelbaum,1987; Jonas & Gold,1988) .

Il fatto che gli esiti di tali tentativi siano risultati ampiamente insoddisfacenti (de Zwaan & Mitchell, 1992) non ha tuttavia scoraggiato la verifica dell'ipotesi che l'inibizione del sistema oppiatergico possa invece ridurre l'appetito per le droghe. Stante le sue caratteristiche farmacocinetiche che ne fanno un farmaco di lunga durata d'azione, il farmaco ideale per tale valutazione è stato il naltrexone e in effetti una larga messe di studi sono stati condotti per verificare soprattutto la sua efficacia nel prevenire le recidive sia dell'eroinismo, che dell'alcolismo.

2.1.1 Eroinismo

L'uso di un antagonista oppiaceo a lunga emivita quale il naltrexone sembrerebbe essere la soluzione ideale per condurre ad estinzione l'eroinismo. Quando il soggetto non è più in una condizione di dipendenza fisica, la somministrazione di un antagonista dovrebbe infatti avere come unica, ma fondamentale conseguenza quella di impedire che l'assunzione dell'agonista causi gli effetti farmacologici ricercati. Nella logica del comportamento operante, se risposte (l'assunzione del farmaco) ripetutamente emesse non sono seguite dalla presentazione dello stimolo (l'effetto farmacologico), il comportamento di assunzione si estingue (Lattal, 1991). E' bene tuttavia precisare che l'avvenuta estinzione non si traduce nell'instaurarsi della refrattarietà alle recidive. Una ampia letteratura, soprattutto sperimentale, ha dimostrato che un comportamento di autosomministrazione entrato in una condizione di estinzione anche prolungata può essere prontamente richiamato da stimoli di priming, quali piccole dosi della droga stessa, ma anche stimoli condizionati alla droga ovvero stressogeni (Stewart, 2000). Ne consegue che non ci si può attendere che lo stato di estinzione causato dal prolungato blocco recettoriale si traduca necessariamente nell'instaurarsi di una refrattarietà alla recidiva.

Comunque sia, è stato calcolato che una dose di 50 mg/die di naltrexone è in grado di bloccare per un intero giorno gli effetti di una eventuale assunzione di 15 mg di eroina e per 72 ore gli effetti di 25 mg se la dose di naltrexone è di 125-150 mg. Su questa base, un tipico schema posologico consiste nella somministrazione iniziale di 10 mg da incrementare nell'arco di 10 giorni fino alla dose di 100 mg il lunedì e il mercoledì e di 150 mg il venerdì. Ovviamente, l'inizio del trattamento è subordinato alla costatata scomparsa della dipendenza fisica da oppiacei e devono quindi trascorrere almeno cinque giorni dall'ultima assunzione degli oppiacei stessi (vedi, ad es.: Schuckit, 2000).

Sfortunatamente il naltrexone, somministrato secondo queste modalità, non sembra universalmente efficace nel mantenere i soggetti in estinzione e uno studio di metanalisi ha fornito conclusioni assai incerte circa l'efficacia del naltrexone, anche per la mediocre qualità degli studi sin'ora condotti (Kirchmayer et al., 2000). Come è stato recentemente affermato, "… it is probable that fewer people who are opioid dependent stay in treatment with antagonists than remain in methadone maintenance treatment approaches" (Shuckit, 2000, pag. 331). L'alto livello di recidive nei soggetti che sono stati in trattamento con naltrexone è d'altronde una ulteriore prova che l'induzione dell'estinzione non modifica la vulnerabiltà alle recidive.

2.1.2 Alcolismo

Il razionale dell'uso di antagonisti degli oppiacei nella prevenzione delle recidive dell'alcolismo si fonda sulle complesse interazioni dell'alcol con i meccanismi oppiatergici (Johnson & Ait-Daoud, 2000). Poichè la b-endorfina induce la liberazione di dopamina nel nucleo accumbens, è certamente rilevante il fatto che l'alcol stimoli la liberazione del peptide oppioide sia nel nucleo accumbens che nell'area di origine dei neuroni dopaminergici ad esso proiettanti (area tegmentale ventrale) (Gianoulakis, 1996; Rassmussen et al, 1998; Herz, 1997). Parimenti rilevante appare l'osservazione che nei soggetti con storia familiare di alcolismo, l'assunzione di alcol è associata ad un aumento dose-dipendente di b-endorfina e ad una incrementata attvità opiatergica ipotalamica (Gianoulakis, 1996; Wand et al., 1998).

Gli studi sperimentali intrapresi per validare l'ipotesi di un coinvolgimento del sistema oppioide nell'alcolismo hanno dimostrato che il blocco dei recettori oppiacei riduce il consumo di alcol (Gianoulakis, 1993; Ulm et al, 1995; Herz, 1997). I primi studi clinici hanno confermato tali risultati, mostrando che 12 settimane di trattamento con 50 mg/die di naltrexone aumentavano significativamente, rispetto al placebo, i periodi di astinenza e riducevano il numero di recidive in alcolisti solo di recente astinenti (Volpicelli et al., 1992 e 1995). Ulteriori studi hanno portato alla conclusione che il maggior beneficio del naltrexone consisterebbe nel ridurre sia la frequenza delle bevute che il rischio di recidivare verso forti bevute, mentre non aumenterebbe la durata dell'astinenza (Garbutt et al, 1999). Queste complesse modificazioni del comportamento di bevuta indotte dal naltrexone sono state analizzate in dettaglio in un recente studio in cui forti bevitori non dipendenti ricevevano alcol e naltrexone secondo un disegno fattoriale 3x3 (alcol 0, 0.5 e 1.0 g/Kg; naltrexone 0, 50 e 100 mg) (McCaul et al., 2000). I risultati hanno dimostrato che il naltrexone riduceva il desiderio di bere sia prima che dopo la somministrazione dell'alcol e ne attenuava gli effetti piacevoli nel caso in cui le più alte dosi delle due sostanze venivano assunte in combinazione. Se il naltrexone diminuiva gli effetti gratificanti dell'alcol, ne aumentava statisticamente gli effetti avversivi, quali la sedazione, il malessere, la nausea e il vomito. In definitiva, il naltrexone renderebbe avversiva una forte bevuta inibendone gli effetti gratificanti e potenziandone quelli negativi.

In conclusione, l'azione inibitoria del naltrexone sul comportamento di bevuta è solidamente dimostrata (Garbutt et al, 1999) e su questa base fin dal 1995 la Food and Drug Administration statunitense ne ha approvato l'uso nel trattamento dell'alcolismo. E' tuttavia bene ricordare che "il naltrexone non è stato un successo commerciale" negli Stati Uniti (Kranzler et al., 2000). A questo relativo insuccesso nel suo utilizzo terapeutico hanno probabilmente contribuito diversi fattori, primo fra tutti la transitorietà dell'effetto del naltrexone, che infatti risulta scomparso nel giro di pochi mesi. A tal proposito l'evidenza di una maggiore efficacia in acuto della dose di 100 mg (McCaul et al., 2000) rende auspicabile una sistematica sperimentazione di questa dose somministrata cronicamente. Di rilievo anche gli effetti indesiderati del naltrexone che rendono problematica la sua compliance. La nausea in circa il 10 % dei soggetti e la cefalea in circa il 7% si associa ad un 15% di interruzione dell'assunzione del farmaco per gli eventi avversi associati alla sua assunzione (Garbutt et al, 1999).

La via oppioidergica al controllo dell'alcolismo è stata ulteriormente esplorata con l'uso del nalmefene, un analogo del naltrexone, dotato di maggiore biodisponibilità orale, più lunga emivita e minore epatotossicità. Quando associato con terapia psicocomportamentale, alle dosi di 20 e 80 mg/die somministrati per 12 settimane, il nalmefene era capace di ridurre significativamente rispetto al placebo le recidive nei forti bevitori (Mason et al., 1999).

2.1.3. Altre dipendenze

La sperimentazione degli antagonisti degli oppiacei in altre forme di dipendenza da droghe ha dimostrato un ruolo del sistema oppioide nel tabagismo. Il naltrexone si è dimostrato infatti capace di inibire il craving indotto dal fumo nei soggetti dipendenti da nicotina (King & Meyer, 2000) e di diminuire sia gli effetti della nicotina transdermica (Brauer et al., 1999) che la soddisfazione derivante dal fumare (Wewers et al., 1998). Malgrado questi risultati così incoraggianti, i risultati degli studi sull'efficacia del naltrexone nel ridurre il fumo di tabacco sono stati o del tutto negativi (Wong et al., 1999) o assai modesti (Covey et al., 1999).

L'impiego di farmaci agonisti del sistema oppioide come anticraving è rimasto circoscritto alla buprenorfina, che peraltro è un agonista parziale. Ovviamente non è qui in discussione l'efficacia della buprenorfina, in alternativa al metadone, nella terapia sostitutiva dell'eroinismo, quanto la sua capacità di ridurre l'assunzione di cocaina. I primi risultati, assai ottimistici, sono stati seguiti da altri più incerti, in particolare in soggetti contemporaneamente dipendenti da cocaina e da eroina (Kosten et al., 1989 e 1992; Schottenfeld et al., 1993). Migliori risultati sembrano essere stati ottenuti nel cocainomane quando la buprenorfina era associata al disulfiram (George et al., 2000; vedi anche il paragrafo 2.7).

2.2. Sistema glutammatergico

Il glutammato, in quanto maggiore trasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale, non poteva non essere oggetto di intense ricerche riguardo il suo eventuale ruolo nella storia naturale delle tossicodipendenze. A tal proposito di indubbio rilievo per la comprensione delle basi psicobiologiche della dipendenza sono stati gli studi che hanno evidenziato la partecipazione del sistema glutammatergico allo sviluppo della sensibilizzazione verso gli effetti comportamentali degli psicostimolanti e della morfina (Vanderschuren & Kalivas, 2000; Wolf, 1998). Parimenti rilevante è stata l'osservazione che l'etanolo inibisce in maniera diretta e specifica i canali ionici operati dai recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) per il glutammato (Kumari & Ticku, 2000; Wirkner et al., 1999). Su questa base si è ipotizzato che una sovraregolazione del sistema glutammatergico partecipi allo sviluppo della dipendenza fisica all'alcol e concorra quindi alle manifestazioni astinenziali (Dodd et al., 2000; Tsai & Coyle, 1998). Malgrado questi robusti presupposti, nessun farmaco attivo sul sistema glutammatergico è stato ancora sviluppato come anticraving. Tuttavia, alcuni farmaci utilizzati come anticraving senza che se ne conoscesse con precisione il meccanismo d'azione hanno in seguito dimostrato un'azione, almeno parzialmente, anti-glutammatergica.

2.2.1 Acamprosato

Il maggior esponente di questo gruppo è indubbiamente l'acamprosato, un derivato della omotaurina (acetiomotaurinato di calcio) che, malgrado la sua struttura assai simile al GABA, sembra in effetti bloccare la modulazione dei recettori NMDA per il glutammato svolta dalle poliamine (Popp & Lovinger, 2000). A ciò si accompagnerebbe anche un'azione inibitoria a carico dei canali del calcio, la cui attività, al pari di quella glutammatergica, aumenterebbe durante la sindrome d'astinenza alcolica (Wilde & Wagstaff, 1997). Ciò spiegherebbe l'efficacia dell'acamprosato nell'inibire il craving che compare al momento della sospensione dell'assunzione di alcol (il cosiddetto craving negativo: Johnson & Ait-Daoud, 2000). Gli studi sperimentali hanno dimostrato che l'acamprosato è in grado di inibire l'assunzione di alcol, ma non di acqua, nel ratto dipendente. Nella stessa specie è inoltre in grado di prevenire sia la risposta di bevuta condizionata alla presentazione di stimoli precedentemente associati all'alcol stesso che l'astinenza condizionata all'alcol (Cole et al., 2000).

L'effetto dell'acamprosato sembra estremamente selettivo. Nel ratto infatti non solo l'acamprosato non inibisce l'autosomministrazione di eroina, ma addirittura l'aumenta. Nessun effetto ha inoltre dimostrato sul priming dell'autosomministrazione di eroina o cocaina (Spanagel et al., 1998). Uno studio di farmaco-discriminazione non ha infine dimostrato alcun effetto dell'acamprosato sulle proprietà stimolo-discriminative sia dell'anfetamina che della morfina (Pascucci et al., 1999).

Gli studi clinici sin'ora condotti hanno coinvolto oltre tremila alcolisti e concordano nell'affermare che alle dosi di 1.3 o 2.0 g/die l'acamprosato è superiore al placebo nel ridurre il tasso di recidiva e nel mantenere i soggetti in trattamento. A fronte di una bassa tossicità (gli effetti indesiderati sono rappresentati principalmente da diarrea e cefalea), sta tuttavia il fatto che l'efficacia terapeutica è tutt'ora giudicata di modesto rilievo e transitoria, essendo scomparsa ad un anno dalla sospensione del trattamento (Wilde & Wagstaff, 1997; Johnson & Ait-Daoud, 2000; Garbutt et al, 1999).

2.2.2 Ibogaina

L'ibogaina è un alcaloide indolico presente nella Tabernanthe iboga, pianta dell'Africa occidentale, dove l'ingestione di suoi estratti è parte integrante di riti magico-religiosi. Tale uso si fonda sul moderato stato allucinosico da essi indotto e riconducibile al contenuto in ibogaina. Il meccanismo d'azione di questo alcaloide è complesso, comprendendo un'azione antagonista nei confronti dei recettori glutammatergici per l'NMDA (Popik et al., 1995a), ma anche di quelli kappa oppioidi. Un più recente studio ha svelato inoltre la capacità della ibogaina di inibire a basse concentrazioni la liberazione di noradrenalina mediata dalla attivazione dei recettori nicotinici per l'acetilcolina (Mah et al., 1998). Non è tuttavia noto in che misura questo complesso meccanismo d'azione sia responsabile della supposta capacità dell'ibogaina di inibire le proprietà gratificanti della morfina e della cocaina, estinguendo quindi la dipendenza verso queste droghe (Popik et al., 1995b). In effetti, molti dubbi tutt'ora sussistono sulla reale efficacia clinica dell'ibogaina, essendo la letteratura al riguardo ancora largamente anedottica. A fronte di ciò stanno invece gli effetti indesiderati, anche molto gravi includendo i tremori e l'atassia, a cui corrisponde nei modelli sperimentali una azione neurotossica a livello cerebellare (O'Hearn & Molliver, 1997).

2.3 Sistema serotoninergico

E' ben noto il ruolo svolto da alcuni sottotipi recettoriali, quali i 5-HT1a, i 5-HT1d e i 5-HT2a/2c, nell'attività più o meno intensamente allucinogena svolta da un ampia serie di sostanze di natura triptaminica e fenetilaminica, dall'LSD all'estasi (metilendiossimetanfetamina, MDMA) (Aghajanian & Marek, 1999). L'uso di farmaci bloccanti i recettori 5-HT2 (ketanserina: Liechti et al., 2000b), o il trasportatore della serotonina (citalopram: Liechti et al., 2000a), per inibire le manifestazioni centrali e periferiche dell'estasi, è in una fase ancora troppo iniziale per poterli considerare quali equivalenti del naltrexone nel trattamento dell'eroinismo.

Attualmente, il vero campo di sfida dei farmaci attivi sul sistema serotoninergico è l'alcolismo, stante l'acquisizione ormai consolidata che la funzione serotoninergica è un importante determinante in questo tipo di dipendenza (Johnson & Ait-Daoud, 2000). Recenti studi di genetica hanno dimostrato la presenza di una variante (long variant, LL) del trasportatore neuronale della serotonina capace di mantenere concentrazioni sinaptiche del trasmettitore tre volte più basse del normale. Poichè l'alcol aumenta la trasmissione serotoninergica, è stato suggerito che i portatori della variante LL comincerebbero molto presto a sentire il bisogno imperioso (urge) di assumere alcol, per le non meglio precisate conseguenze del miglioramento di tale trasmissione associata alla assunzione di alcol. In altre parole, l'alcolista di tipo due, secondo l'originaria classificazione di Cloninger, sarebbe tale perchè sperimenterebbe assai presto che assumere alcol migliora la "trasmissione serotoninergica" (Johnson & Ait-Daoud, 2000).

Dell'ampia varietà di farmaci attivi sul sistema serotoninergico impiegati nell'alcolismo, il più promettente sembra essere l'ondansetrone. Il razione per l'uso di questo farmaco, sviluppato come antimetico nel vomito da chemio- o radioterapia antitumorale, consiste nella sua selettiva azione antagonista dei recettori 5-HT3, che nei portatori della variante LL del trasportatore sarebbero sovraregolati a compensazione della ridotta concentrazione sinaptica di serotonina. L'effetto inibitorio dell'ondansetrone sull'assunzione di alcol dovrebbe essere quindi massimo nei soggetti a precoce comparsa di alcolismo. Questa predizione è confermata da uno studio recentemente pubblicato, le cui conclusioni affermano che "l'ondansetrone (4 mcg/kg due volte al giorno) è un trattamento efficace nei pazienti con alcolismo ad insorgenza precoce, presumibilmente per il miglioramento di una preesistente anormalità serotoninergica" (Johnson et al., 2000). Nessuna efficacia ha invece dimostrato l'ondansetrone nell'inibire l'assunzione di alcol nei pazienti a più tardiva insorgenza dell'alcolismo.

Sostanzialmente deludenti sono stati invece i risultati ottenuti quando i farmaci antidepressivi a prevalente azione sul trasportatore della serotonina sono stati usati come anticraving. In particolare, scarsi risultati nel ridurre l'assunzione di alcol negli alcolisti eutimici sono stati ottenuti con la fluexetina, la zimelidina, il citalopram e la viqualina (Garbutt et al, 1999; Johnson & Ait-Daoud, 2000). Parimenti negativo è stato un più recente studio condotto con il nefazodone che associa l'inibizione dei trasportatori di serotonina e nordarenalina al blocco dei recettori 5-HT2 (Kranzler et al., 2000). Risultati deludenti con questi farmaci sono stati ottenuti anche nei soggetti dipendenti da cocaina (Schuckit, 2000).

2.4 Sistemi catecolaminergici

Tra i farmaci anticraving che agiscono modificando il tono catecolaminergico, quello che attualmente gode di maggiore popolarità è senza dubbio il bupropione. Inibitore della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina, questo farmaco ha avuto scarsa fortuna come antidepressivo, mentre ha dimostrato una statisticamente significativa, per quanto modesta, efficacia nel mantenere astinente il fumatore di tabacco (Holm & Spencer, 2000). Alla dose di 300 mg/die per 7-9 settimane il bupropione ha incrementato il tasso di abbandono del fumo e, in uno degli studi, ad un anno di distanza manteneva un tasso di completa astinenza del 18.4% contro il 5.6% del placebo. E' interessante osservare, per quanto precedentemente detto, che durante il trattamento con 300 mg il bupropione non modifica affatto il craving, mentre alla dose dimezzata addirittura lo aumenta (Shiffman et al., 2000). Statisticamente ridotti erano invece i livelli di depressione, irritabilità e difficoltà di concentrarsi.

Il bupropione si è invece dimostrato inefficace nel controllare il comportamento di assunzione di cocaina (Margolin et al., 1995), in ciò seguendo il destino di una serie di farmaci agonisti diretti o indiretti del sistema dopaminergico, quali amantadina, bromocriptina e pergolide (Schuckit, 2000, pagg.333-335). Malgrado ciò, il sistema dopaminergico è stato di recente rivalutato come bersaglio di farmaci anticraving con l'osservazione che un farmaco antagonista dei recettori D1/D5 (ecopipam o SCH-39166) è in grado di attenuare gli effetti euforizzanti e stimolanti della cocaina (Romach et al., 1999). Un preoccupante limite dell'ecopipam è costituito dal fatto che non modifica minimamente la sicurezza e la tollerabilità della cocaina. Attenua tuttavia la tachicardia da cocaina che è un segnale d'allarme assai importante per il consumatore. Esso potrebbe essere quindi indotto ad aumentare ulteriormente l'assunzione di cocaina per sperimentarne comunque quegli effetti soggettivi che sono stati attenuati dall'antagonista. Ne potrebbe conseguire un aumentato rischio di eventi avversi.

2.5. Sistema nicotinico

La mecamilamina, farmaco antagonista dei recettori nicotinici, è l'esponente di questa classe farmacologica che ha ricevuto attenzione come anticraving. Alla dose giornaliera di 2.5 - 5 mg/kg si è dimostrata efficace nel ridurre il craving per la sigaretta, mentre la contemporanea applicazione di nicotina transdermica riduceva i sintomi astinenziali indotti dalla riduzione del fumo (Rose et al., 1994). Sebbene gli studi clinici sulla efficacia della mecamilamina nel ridurre il fumo siano ancora limitati per dimensione, i loro risultati sono stati giudicati incoraggianti e meritevoli di ulteriore approfondimento (Lancaster & Stead, 2000).

A conferma dell'osservazione che la nicotina aumenta il craving per la cocaina indotto dalla presentazione di stimoli condizionati, la mecamilamina si è dimostrata efficace nell'inibire il craving per la cocaina ottenuto nelle stesse condizioni sperimentali (Reid et al., 1998 e 1999).

2.6 Disulfiram

Nella farmacologia dell'anticraving una posizione del tutto peculiare è occupata dal disulfiram per il suo meccanismo di inibizione enzimatica ad ampio spettro. E' ben noto che la sua azione inibitoria sul consumo di alcol, peraltro limitata alla frequenza di bevuta e non tale da indurre protratta astinenza (Garbutt et al., 1999), è dovuta alla inibizione della aldeide deidrogenasi con accumulo di acetaldeide e conseguente corteo di effetti indesiderati (vampate, nausea, vomito, ecc.). Più recenti studi hanno mostrato una sorprendente efficacia del disulfiram (alla dose di 250 mg/die) nel ridurre il tasso di urino-positività per la cocaina in pazienti in cui l'uso di cocaina era associato a quello di alcol o a quello di eroina (Petrakis et al., 2000; Carroll et al., 1998 e 2000; George et al., 2000). Come nel caso dell'alcol, l'azione anticraving del disulfiram è probabile che derivi dalla inibizione enzimatica esercitata dal farmaco. Nel consumatore di cocaina è probabile che tale azione sia duplice. Il disulfiram è infatti capace di inibire sia l'azione esterasica plasmatica a carico della cocaina, che la dopamino-b-idrossilasi, enzima limitante la sintesi della noradrenalina a partire dalla dopamina. In definitiva, il disulfiram potenzierebbe gli effetti avversivi (ansia e disforia) della cocaina, riducendone il catabolismo e aumentandone indirettamente l'attività dopaminergica. Ne conseguirebbe una riduzione compensatoria nell'assunzione.

3. Conclusioni

Questa breve rassegna pone in rilievo quanto siano ancora limitate le acquisizioni terapeutiche solidamente attestate nel campo della farmacologia degli anticraving. Il numero dei farmaci la cui efficacia è statisticamente dimostrata è ancora limitato, così come limitata è in genere la durata di tale efficacia. Nessun farmaco è sicuramente efficace in tutti i soggetti e per un tempo indefinito. Insomma, siamo ben lungi dall'avere in uso l'anticraving ideale. Malgrado ciò, l'uso di alcuni di questi farmaci, in associazione con gli interventi riabilitativi psicosociali, ha fornito al soggetto dipendente una ulteriore possibilità di recupero. Se si considerano i limiti posti dalla natura cronico-recidivante della patologia in oggetto, ciò costituisce un indubbio successo sul piano socio-sanitario. Pur se non si può non condividere la considerazione che "The phenomenon of craving remains an enduring puzzle, at the same time filled with both tantalizing promise and frustrating disappointment." (Drummond et al., 2000), lo stato dell'arte lascia sperare che vi sia ampio spazio per ulteriori progressi. E' possibile, ad esempio, che anche i farmaci già in uso possano fornire migliori prestazioni terapeutiche. Infatti, non è detto che le dosi attualmente in uso siano quelle più efficaci. Come precedentemente osservato, nel caso del naltrexone, i più recenti studi mostrano una maggiore efficacia nel controllare il comportamento di bevuta alla dose di 100 mg rispetto ai tradizionali 50 mg. Nel caso dell'ondansetrone è invece una dose intermedia che ha dimostrato la maggiore efficacia, in ossequio alla natura bifasica di molte delle curve dose-risposta dei farmaci ad attività psicotropa. Un altro aspetto che merita ulteriore verifica è quello di una più selettiva indicazione terapeutica dei farmaci anticraving. Tipico è il caso dell'ondansetrone che si è dimostrato efficace nel controllare il comportamento di bevuta degli alcolisti a precoce comparsa ma non degli altri. E' chiaro quindi che l'efficacia dell'ondansetrone in una popolazione indifferenziata di alcolisti dipende dalla relativa proporzione di alcolisti a precoce comparsa. In effetti, molte delle controversie concernenti i risultati delle sperimentazioni cliniche potrebbero infatti derivare dalla eterogeneità del campione trattato. La ricerca di base sulla psicobiologia delle tossicodipendenze è infine di grande utilità nell'indirizzare sia l'impiego dei farmaci già in uso che lo sviluppo di nuove molecole. Ne è di nuovo una prova l'uso dell'ondansetrone nell'alcolismo a comparsa precoce, il cui razionale terapeutico è derivato dalla osservazione di una peculiare alterazione della ricaptazione della serotonina in questo tipo di alcolismo.

4. Bibliografia

Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin and hallucinogens. Neuropsychopharmacology 1999; 21(2 Suppl): 16S-23S.

Band LC, Hull EM. Morphine and dynorphin(1-13) microinjected into the medial preoptic area and nucleus accumbens: effects on sexual behavior in male rats. Brain Res 1990; 524: 77-84.

Beghe F, Carpanini MT. Safety and tolerability of gamma-hydroxybutyric acid in the treatment of alcohol-dependent patients. Alcohol 2000; 20: 223-5.

Belmaker RH, Wald D. Haloperidol in normals. Br J Psychiatry 1977; 131:222-3.

Berger SP, Hall S, Mickalian JD, Reid MS, Crawford CA, Delucchi K, Carr K, Hall S. Haloperidol antagonism of cue-elicited cocaine craving. Lancet 1996; 347: 504-8.

Brauer LH, Behm FM, Westman EC, Patel P, Rose JE. Naltrexone blockade of nicotine effects in cigarette smokers. Psychopharmacology (Berl) 1999; 143: 339-46.

Carroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E, Rounsavile BJ. Treatment of cocaine and alcohol dependence with psychotherapy and disulfiram. Addiction 1998; 93: 713-27.

Carroll KM, Nich C, Ball SA, McCance E, Frankforter TL, Rounsaville BJ. One-year follow-up of disulfiram and psychotherapy for cocaine-alcohol users: sustained effects of treatment. Addiction 2000; 95: 1335-49.

Castellani B, Rugle L. A comparison of pathological gamblers to alcoholics and cocaine misusers on impulsivity, sensation seeking, and craving. Int J Addict 1995; 30: 275-89.

Cole JC, Littleton JM, Little HJ. Acamprosate, but not naltrexone, inhibits conditioned abstinence behaviour associated with repeated ethanol administration and exposure to a plus-maze. Psychopharmacology (Berl) 2000; 147: 403-11.

Covey LS, Glassman AH, Stetner F. Naltrexone effects on short-term and long-term smoking cessation. J Addict Dis 1999; 18: 31-40.

Curran HV, Bolton J, Wanigaratne S, Smyth C. Additional methadone increases craving for heroin: a double-blind, placebo-controlled study of chronic opiate users receiving methadone substitution treatment. Addiction 1999; 94: 665-74.

de Zwaan M, Mitchell JE. Opiate antagonists and eating behavior in humans: a review. J Clin Pharmacol 1992; 32: 1060-72

Di Chiara G. The role of dopamine in drug abuse viewed from the perspective of its role in motivation. Drug Alcohol Depend 1995; 38: 95-137.

Dodd PR, Beckmann AM, Davidson MS, Wilce PA. Glutamate-mediated transmission, alcohol, and alcoholism. Neurochem Int 2000; 37: 509-33.

Drummond DC, Litten RZ, Lowman C, Hunt WA. Craving research: future directions. Addiction 2000; 95 Suppl 2: S247-55.

Garbutt JC, West SL, Carey TS, Lohr KN, Crews FT. Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence. JAMA 1999; 281: 1318-25.

George TP, Chawarski MC, Pakes J, Carroll KM, Kosten TR, Schottenfeld RS. Disulfiram versus placebo for cocaine dependence in buprenorphine-maintained subjects: a preliminary trial. Biol Psychiatry 2000; 47: 1080-6.

Gianoulakis C. Endogenous opioids and excessive alcohol consumption. J Psychiatry Neurosci 1993; 18: 148-56

Gianoulakis C. Implications of endogenous opioids and dopamine in alcoholism: human and basic science studies. Alcohol Alcohol Suppl 1996; 1: 33-42.

Grabowski J, Rhoades H, Silverman P, Schmitz JM, Stotts A, Creson D, Bailey R J. Risperidone for the treatment of cocaine dependence: randomized, double-blind trial. Clin Psychopharmacol 2000; 20: 305-10.

Grassi MC, Pisetzky F, Nencini P. L'approccio tossicologico alla clinica delle tossicodipendenze: scelta ragionata delle scale di intensità della dipendenza Ann Ist Super Sanita 2000; 36: 3-8.

Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology (Berl) 1997; 129: 99-111.

Holm KJ, Spencer CM. Bupropion: a review of its use in the management of smoking cessation. Drugs 2000; 59: 1007-24.

Igoin-Apfelbaum L, Apfelbaum M. Naltrexone and bulimic symptoms. Lancet 1987; 2: 1087-8.

Johnson BA, Ait-Daoud N. Neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. Psychopharmacology (Berl) 2000; 149: 327-44.

Johnson BA, Roache JD, Javors MA, DiClemente CC, Cloninger CR, Prihoda TJ, Bordnick PS, Ait-Daoud N, Hensler J. Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 963-71.

Jonas JM, Gold MS. The use of opiate antagonists in treating bulimia: a study of low-dose versus high-dose naltrexone. Psychiatry Res 1988; 24: 195-9.

King AC, Meyer PJ. Naltrexone alteration of acute smoking response in nicotine-dependent subjects. Pharmacol Biochem Behav 2000; 66: 563-72.

Kirchmayer U, Davoli M, Verster A. Naltrexone maintenance treatment for opioid dependence. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001333

Koob GF, Stinus L, Le Moal M, Bloom FE. Opponent process theory of motivation: neurobiological evidence from studies of opiate dependence. Neurosci Biobehav Rev 1989; 13:135-40.

Kosten TR, Kleber HD, Morgan C. Role of opioid antagonists in treating intravenous cocaine abuse. Life Sci 1989; 44: 887-92.

Kosten TR, Rosen MI, Schottenfeld R, Ziedonis D. Buprenorphine for cocaine and opiate dependence. Psychopharmacol Bull 1992; 28: 15-9.

Kranzler HR, Modesto-Lowe V, Van Kirk J. Naltrexone vs. nefazodone for treatment of alcohol dependence. A placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 493-503.

Kumari M, Ticku MK. Regulation of NMDA receptors by ethanol. Prog Drug Res 2000; 54: 152-89.

Lancaster T, Stead LF. Mecamylamine (a nicotine antagonist) for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):CD001009.

Lattal KA. Scheduling positive reinforcers. In: Experimental analysis of behavior. Part 1, pagg. 87-134. Iversen and Lattal (eds.). Elsevier Science Publishers BV. 1991.

Liechti ME, Baumann C, Gamma A, Vollenweider FX. Acute psychological effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA, "Ecstasy") are attenuated by the serotonin uptake inhibitor citalopram. Neuropsychopharmacology 2000a; 22: 513-21.

Liechti ME, Saur MR, Gamma A, Hell D, Vollenweider FX. Psychological and physiological effects of MDMA ("Ecstasy") after pretreatment with the 5-HT(2) antagonist ketanserin in healthy humans. Neuropsychopharmacology 2000b; 23: 396-404.

Lowman C, Hunt WA, Litten RZ, Drummond DC. Research perspectives on alcohol craving: an overview. Addiction 2000; 95 Suppl 2: S45-54.

Mah SJ, Tang Y, Liauw PE, Nagel JE, Schneider AS. Ibogaine acts at the nicotinic acetylcholine receptor to inhibit catecholamine release. Brain Res 1998; 797: 173-80.

Margolin A, Kosten TR, Avants SK, Wilkins J, Ling W, Beckson M, Arndt IO, Cornish J, Ascher JA, Li SH, et al. A multicenter trial of bupropion for cocaine dependence in methadone-maintained patients. Drug Alcohol Depend 1995; 40: 125-31.

Markou A, Weiss F, Gold LH, Caine SB, Schulteis G, Koob GF. Animal models of drug craving. Psychopharmacology (Berl) 1993; 112: 163-82.

Mason BJ, Salvato FR, Williams LD, Ritvo EC, Cutler RB. A double-blind, placebo-controlled study of oral nalmefene for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 719-24.

McCaul ME, Wand GS, Eissenberg T, Rohde CA, Cheskin LJ. Naltrexone alters subjective and psychomotor responses to alcohol in heavy drinking subjects. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 480-92

Mitchell JB, Stewart J. Facilitation of sexual behaviors in the male rat associated with intra-VTA injections of opiates. Pharmacol Biochem Behav 1990; 35: 643-50

Nader K, van der Kooy D. The motivation produced by morphine and food is isomorphic: approaches to specific motivational stimuli are learned. Psychobiology 1994; 22: 68-76.

Nencini P. Sensitization to the ingestive effects of opioids. in: Drugs Receptor Subtypes and Ingestive Behaviour (Eds: Cooper SJ and Clifton PG). pgg 193-218.

O'Hearn E, Molliver ME. The olivocerebellar projection mediates ibogaine-induced degeneration of Purkinje cells: a model of indirect, trans-synaptic excitotoxicity. J Neurosci 1997; 17: 8828-41.

Pascucci T, Cioli I, Pisetzky F, Dupre S, Spirito A, Nencini P. Acamprosate does not antagonise the discriminative stimulus properties of amphetamine and morphine in rats. Pharmacol Res 1999; 40: 333-8.

Petrakis IL, Carroll KM, Nich C, Gordon LT, McCance-Katz EF, Frankforter T, Rounsaville BJ. Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone-maintained opioid addicts. Addiction 2000; 95: 219-28.

Popik P, Layer RT, Fossom LH, Benveniste M, Geter-Douglass B, Witkin JM, Skolnick P. NMDA antagonist properties of the putative antiaddictive drug, ibogaine. J Pharmacol Exp Ther 1995a; 275: 753-60.

Popik P, Layer RT, Skolnick P. 100 years of ibogaine: neurochemical and pharmacological actions of a putative anti-addictive drug. Pharmacol Rev 1995b; 47: 235-53.

Popp RL, Lovinger DM. Interaction of acamprosate with ethanol and spermine on NMDA receptors in primary cultured neurons. Eur J Pharmacol 2000; 394: 221-31.

Rasmussen DD, Bryant CA, Boldt BM, Colasurdo EA, Levin N, Wilkinson CW. Acute alcohol ffects on opiomelanocortinergic regulation. Alcohol Clin Exp Res 1998; 22: 89-801.

Reid MS, Mickalian JD, Delucchi KL, Hall SM, Berger SP. An acute dose of nicotine enhances cue-induced cocaine craving. Drug Alcohol Depend 1998; 49: 95-104

Reid MS, Mickalian JD, Delucchi KL, Berger SP. A nicotine antagonist, mecamylamine, reduces cue-induced cocaine craving in cocaine-dependent subjects. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 297-307.

Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Brain Res Rev 1993; 18: 247-91.

Robinson TE, Berridge KC. The psychology and neurobiology of addiction: an incentive-sensitization view. Addiction 2000;95 Suppl 2: S91-117.

Romach MK, Glue P, Kampman K, Kaplan HL, Somer GR, Poole S, Clarke L, Coffin V, Cornish J, O'Brien CP, Sellers EM. Attenuation of the euphoric effects of cocaine by the dopamine D1/D5 antagonist ecopipam. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 1101-6.

Rose JE, Behm FM, Westman EC, Levin ED, Stein RM, Ripka GV. Mecamylamine combined with nicotine skin patch facilitates smoking cessation beyond nicotine patch treatment alone. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 86-99.

Rozin P, Stoess C. Is there a general tendency to become addicted? Addict Behav 1993; 18: 81-7.

Sayette MA, Shiffman S, Tiffany ST, Niaura RS, Martin CS, Shadel WG. The measurement of drug craving. Addiction 2000; 95 Suppl 2: S189-210.

Schottenfeld RS, Pakes J, Ziedonis D, Kosten TR. Buprenorphine: dose-related effects on cocaine and opioid use in cocaine-abusing opioid-dependent humans. Biol Psychiatry 1993; 34: 66-74.

Schuckit MA. Drug and Alcohol Abuse. A clinical Guide to Diagnosis and Treatment. Fifth Edition. Kluwer Academic/Plenum Publishers 2000. pagg. 330-331.

Shiffman S, Johnston JA, Khayrallah M, Elash CA, Gwaltney CJ, Paty JA, Gnys M, Evoniuk G, DeVeaugh-Geiss J The effect of bupropion on nicotine craving and withdrawal. Psychopharmacology (Berl) 2000; 148: 33-40

Spanagel R, Sillaber I, Zieglgansberger W, Corrigall WA, Stewart J, Shaham Y. Acamprosate suppresses the expression of morphine-induced sensitization in rats but does not affect heroin self-administration or relapse induced by heroin or stress. Psychopharmacology (Berl) 1998; 139: 391-401.

Stewart J. Pathways to relapse: the neurobiology of drug- and stress-induced relapse to drug-taking. J Psychiatry Neurosci 2000; 25: 125-36.

Tsai G, Coyle JT. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism. Annu Rev Med 1998; 49: 173-84.

Ulm RR, Volpicelli JR, Volpicelli LA. Opiates and alcohol self-administration in animals. J Clin Psychiatry 1995; 56 Suppl 7: 5-14.

UNDCP and WHO Informal Expert Committee on the Craving Mechanism: Report (1992) United Nations International Drug Control Programme and World Health Organization technical report series (No. V.92-54439T).

Vaccarino FJ. Dopamine-Opioid Mechanisms in Ingestion. in: Drugs Receptor Subtypes and Ingestive Behaviour (Eds: Cooper SJ and Clifton PG). pgg 219-232. Academic Press 1996.

Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Alterations in dopaminergic and glutamatergic transmission in the induction and expression of behavioral sensitization: a critical review of preclinical studies. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99-120.

Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 876-80.

Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP. Effect of naltrexone on alcohol "high" in alcoholics. Am J Psychiatry 1995; 152: 613-5.

Wand GS, Mangold D, El Deiry S, McCaul ME, Hoover D. Family history of alcoholism and hypothalamic opioidergic activity. Arch Gen Psychiatry 1998; 55: 1114-9.

Weingarten HP, Elston D. The phenomenology of food cravings. Appetite 1990; 15: 231-46.

Wewers ME, Dhatt R, Tejwani GA. Naltrexone administration affects ad libitum smoking behavior. Psychopharmacology (Berl) 1998; 140: 185-90.

White NM, Milner PM. The psychobiology of reinforcers. Annu Rev Psychol. 1992; 43: 443-471.

Wilde MI, Wagstaff AJ. Acamprosate. A review of its pharmacology and clinical potential in the management of alcohol dependence after detoxification. Drugs 1997; 53: 1038-53.

Wirkner K, Poelchen W, Koles L, Muhlberg K, Scheibler P, Allgaier C, Illes P. Ethanol-induced inhibition of NMDA receptor channels. Neurochem Int 1999; 35: 153-62.

Wise RA. The neurobiology of craving: implications for the understanding and treatment of addiction. J Abnorm Psychol 1988; 97: 118-32.

Wise RA , Rompre P-P. Brain dopamine and reward. Annu Rev Psychol. 1989; 40: 191-225.

Wolf ME. The role of excitatory amino acids in behavioral sensitization to psychomotor stimulants. Prog Neurobiol 1998; 54: 679-720.

Wong GY, Wolter TD, Croghan GA, Croghan IT, Offord KP, Hurt RD. A randomized trial of naltrexone for smoking cessation. Addiction 1999; 94: 1227-37.

FARMACI PROPOSTI COME ANTICRAVING

droga farmaco sistema trasmettitoriale

ALCOL naltrexone oppioide

acamprosato glutammatergico

ondansetrone 5-HT3

idrossibutirrato GABA

baclofen GABA

COCAINA ecopipam D1/D5

buprenorfina oppioide

mecamilamina nicotinico

baclofen GABA

ibogaina glutammatergico/ nicotinico

NICOTINA mecamilamina nicotinico

bupropione noradrenergico/ dopaminergico

naltrexone oppioide

OPPIACEI naltrexone oppioide