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Terapia farmacologica sostitutiva della tossicodipendenza da eroina

Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I" - Roma

Indice

1. Introduzione
2. Terapia sostitutiva con metadone
3. Terapia sostitutiva con buprenorfina
4. Terapia sostitutiva con buprenorfina in associazione con antagonisti degli oppiacei
5. Terapia sostitutiva con levo-alfa-acetil metadolo (LAAM)
6. Valutazione comparativa dell'efficacia di metadone, buprenorfina e LAAM
7. Conclusioni
8. Bibliografia
9. Tabella 1

1. Introduzione Sono passati poco meno di 40 anni da quando nel 1965 Dole and Nyswonder ⁽¹⁾ manifestarono la necessità di individuare una terapia farmacologica per la tossicodipendenza da eroina, non più considerata come un semplice disordine della personalità o un comportamento criminale, ma una patologia caratterizzata da alterazioni del sistema nervoso centrale con conseguenti deviazioni del comportamento. Sin dal 1964 numerosi studi avevano documentato la capacità dell'agonista oppiaceo metadone, somministrato a dosi medio-elevate (rispetto alla dose analgesica), di bloccare la sindrome astinenziale, come pure di diminuire il desiderio di assumere eroina, permettendo al paziente l'inserimento in un progetto riabilitativo. Nei successivi 35 anni innumerevoli lavori hanno convalidato l'uso terapeutico del metadone nella tossicodipendenza da eroina, accertandone efficacia e sicurezza, ma anche evidenziandone i limiti. Nel 1997 il National Institute of Drug Abuse americano (http://www.nih.gov/) ha riconosciuto l'efficacia della terapia di mantenimento con il metadone. Sulla base dell'assunto che una scelta terapeutica più ampia e personalizzata possa condurre il maggior numero di pazienti possibile all'adesione ad un programma di assunzione controllata di oppiacei, altri due farmaci sostitutivi dell'eroina sono stati proposti: la buprenorfina, agonista parziale dei recettori oppiacei, da solo o in associazione con gli antagonisti naltrexone o naloxone ed il levo-alfa-acetil metadolo (LAAM), agonista puro.

Gli obiettivi principali della terapia della tossicodipendenza da eroina sono quelli di ottenere una riduzione o una interruzione dell'abuso dell'oppiaceo e conseguentemente una riduzione della mortalità e della morbidità notoriamente associate a tale abuso, nonché un miglioramente della situazione psico-sociale dell'individuo.
La terapia sostitutiva con farmaci oppiacei contribuisce al raggiungimento dei suddetti obiettivi mediante una:

• prevenzione della sintomatologia astinenziale (notoriamente insorgente alla interruzione dell'uso di eroina);
• riduzione del desiderio (craving) di assumere la sostanza;
• mantenimento della condizione para-fisiologica già indotta dal consumo cronico dell'oppiaceo ⁽²⁾.

2. Terapia sostitutiva con metadone
Il trattamento farmacologico standard della dipendenza da eroina consiste attualmente nella somministrazione per via orale di metadone nell'ambito di programmi terapeutici a breve o a lungo termine.
Fondamentali differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche ⁽³⁾ tra eroina e metadone (v. Tab. 1) hanno influito sulla scelta del metadone come primo oppiaceo sostitutivo utilizzato nella terapia della tossicodipendenza da eroina.
Numerosissimi sono gli studi sperimentali e clinici presenti in letteratura ed attuati allo scopo di verificarne gli effetti e l'efficacia sulla assunzione di oppiacei illegali a breve ed a lungo termine.
Studi di follow-up a lungo termine in tossicodipendenti in terapia con il metadone hanno evidenziato una riduzione significativa della morbidità e mortalità associate con l'uso di eroina ^(4,5), una riduzione del rischio di contagio del virus HIV, ovvero dei comportamenti a rischio correlati all'uso dell'ago ⁽⁶⁾ nonché una drastica diminuzione dei comportamenti criminali correlati all'uso di oppiacei illegali ⁽⁷⁾.
La disintossicazione rappresenta il primo gradino che, nel trattamento della dipendenza da oppiacei, conduce ad un stato drug-free, ma è indiscutibile che la maggiore difficoltà consista nel mantenimento a lungo termine di tale stato, piuttosto che nel superamento della sindrome astinenziale acuta. Questa realtà clinica, di frequentissimo riscontro, ha condotto de facto all'attuazione di piani di mantenimento di durata estremamente variabile con l'oppiaceo sostitutivo, previsti allo scopo di prevenire la ricaduta (relapse prevention) nell'uso dell'eroina.
Le linee guida che, negli Stati Uniti, sono state riviste nel 1989 nel tentativo di porre ordine e definizione alle diverse realtà terapeutiche, hanno definito come "intermedio" un piano di terapia metadonica della durata approssimativa di 180 giorni, per distinguere questa modalità terapeutica sia dalla disintossicazione (metadone a scalare con durata indicativa di 21 giorni) sia, all'opposto, dalla somministrazione di metadone per periodi di tempo più lunghi ⁽⁸⁾.
Mentre sono numerosi gli studi attuati allo scopo di definire gli effetti di piani di mantenimento con il metadone (methadone maintenance treatments - MMT), minori e discordanti nelle conclusioni risultano essere i clinical trials effettuati in soggetti che abbiano attuato trattamenti a scalare (methadone reduction treatments - MRT). Alcuni di questi evidenziano, in pazienti sottoposti a MRT, scarsezza dei risultati valutati come riduzione sia dell'uso di oppiacei illegali sia dell'uscita pre-termine dal trattamento (drop-out) ^(9,10); al contrario, un altro studio ⁽¹¹⁾, in cui sono stati comparati i risultati in due gruppi di pazienti assegnati rispettivamente a MMT e MRT, non ha evidenziato differenze significative.
Più recentemente Gossop et al. ⁽⁸⁾ hanno osservato, in un follow-up della durata di due anni, come la modalità di attuazione del programma terapeutico sostitutivo influenzi significativamente l'obiettivo primario della terapia stessa: lo studio è stato effettuato su 351 eroinomani assegnati preventivamente ad un trattamento di mantenimento o ad un trattamento a scalare. In ambedue i gruppi è stata evidenziata una diminuzione dell'uso di eroina, dei problemi comportamentali e fisici legati al suo uso, nonché dei comportamenti criminali, rispetto al periodo precedente l'avvio della terapia: gli autori suggeriscono che le similarità riscontrate nei due gruppi siano da interpretarsi come risultato "generico" della introduzione del trattamento sostitutivo. Più in particolare i risultati hanno evidenziato come però solo un terzo dei pazienti preventivamente assegnati al MRT hanno effettivamente ricevuto questo trattamento, mentre i rimanenti due terzi sono passati ad un MMT; inoltre i pazienti assegnati al MRT hanno mostrato una rapidità del "ritorno" all'utilizzo dell'eroina con frequenza correlabile alla rapidità di attuazione dello scalaggio, nonché una percentuale di drop-out significativamente più elevata rispetto ai pazienti del gruppo MMT. Per questi ultimi, viceversa, la continuità del trattamento e le dosi più elevate sono esitati in una significativa riduzione dell'uso di eroina osservato a due anni. In particolare i soggetti con grado di dipendenza più severo si sono vantaggiosamente avvalsi del MMT.
Gli autori suggeriscono che l'obiettivo del piano terapeutico debba essere dirimente nello stabilire la modalità terapeutica più adeguata e che venga operata pertanto una netta distinzione tra MRT e MMT alla luce dell'obiettivo del trattamento stesso: trattamento a scalare, limitato nel tempo per definizione, volto alla induzione di uno stato opioid-free e trattamento a lungo termine, volto alla induzione di uno stato heroin-free, pertanto più propriamente inteso come parte integrante della politica di "riduzione del danno".
A dispetto della lunga pratica clinica, opinioni contrastanti sono state espresse relativamente alla dose ottimale da utilizzare in un trattamento di mantenimento con metadone: studi clinici effettuati negli anni '80 evidenziarono come la dose quotidiana media prevista per terapie a lungo termine variasse da 30 a 60 mg/die ⁽¹²⁾. Successivi studi clinici ^(13,14), hanno egualmente fornito, relativamente alla dose di metadone ritenuta efficace nel prevenire l'uso di eroina, dati discordanti, sebbene siano stati genericamente in accordo sul fatto che basse dosi di metadone (20-35 mg/die) siano meno efficaci rispetto a dosi ritenute moderate (50-80 mg/die). Dosi minori o uguali a 20 mg appaiono di contro inadeguate al controllo dell'uso di eroina, sebbene possano influire positivamente sulla numerosità dei pazienti che permangono nel programma terapeutico (retention rate) ⁽¹³⁾.
Più recentemente ⁽¹⁵⁾ un clinical trial della durata di 40 settimane, effettuato allo scopo di comparare l'efficacia di dosi di metadone moderate (40-50 mg/die) vs dosi elevate (80-100 mg/die), ha evidenziato come ambedue i livelli di dose determinavano una riduzione significativa dell'assunzione di oppiacei illegali rispetto al periodo di pretrattamento; comunque le dosi più elevate inducevano una diminuzione dell'uso di eroina significativamente più grande rispetto al gruppo dosi moderate. In accordo, i dati di Marsch ⁽¹⁶⁾ dimostrano che dosi di metadone maggiori di 50 mg/die incrementano in modo significativo la efficacia del trattamento di mantenimento con metadone valutato come diminuzione dell'uso di eroina.
A dispetto di questa indicazione, la prescrizione di metadone a posologie minori non è infrequente. Ciò potrebbe essere rincondotto ad una inconsapevole forma di "giudizio" nei confronti della popolazione dei tossicodipendenti, alla riluttanza da parte dei medici a tutt'oggi a considerare la tossicodipendenza come una malattia cronica ⁽¹⁷⁾, alla paura da parte di medico e paziente della induzione di una dipendenza iatrogena.

2.1 Interazioni farmacologiche ed effetti collaterali del metadone
Alcuni farmaci di comune uso terapeutico hanno mostrato di interagire con il metadone a livello farmacocinetico, in particolare a livello dei processi di biotrasformazione: tra questi, la fenitoina ⁽¹⁸⁾, agente anticonvulsivante, e la rifampicina, antitubercolare ⁽¹⁹⁾ accelerano la biotrasformazione del metadone con conseguente abbassamento dei livelli plasmatici dello stesso e possono pertanto causare la comparsa di sintomi astinenziali da lievi a moderati. Altra importate interazione è quella con l'etanolo: nell'alcolista, l'aumentata attività del citocromo P-450 a livello epatico si traduce, in presenza di elevati livelli plasmatici di etanolo, in una inibizione della biotrasformazione del metadone, seguita da una significativa accelerazione della biotrasformazione stessa, quando i livelli di etanolo si abbassano ⁽²⁰⁾.
Recentemente è stata evidenziata una interazione fra metadone e alcuni farmaci utilizzati per la terapia dell'infezione da HIV: l'amprenavir, un inibitore delle proteasi e l'abacavir, inibitore della transcriptasi inversa, attraverso l'induzione del citocromo P-450, possono indurre una diminuzione della concentrazione plasmatica di metadone ⁽²¹⁾. Viceversa, nessuna alterazione nella farmacocinetica del metadone è stata riscontrata in pazienti sieropositivi trattati con l'associazione lamivudina/zidovudina ⁽²²⁾.
Infine studi in vitro su colture di macrofagi da pazienti HIV-positivi hanno evidenziato un'aumentata attivazione e replicazione virale in presenza di metadone ⁽²³⁾; dati in vivo si rendono necessari per meglio chiarire il ruolo degli oppiacei, metadone incluso, nella immunopatogenesi dell'infezione da HIV. In tal senso un'analisi retrospettiva del trend dei valori della sotto-popolazione linfocitaria CD4+ effettuata su un gruppo di 21 pazienti in terapia di mantenimento con metadone, ha evidenziato un decremento significativamente più veloce del numero dei CD4+ rispetto al gruppo di controllo ⁽²⁴⁾.

Sebbene un'analisi del rapporto rischio-beneficio ⁽²⁵⁾ risulti nettamente a favore dell'estrema utilità terapeutica di questo oppiaceo sostitutivo, un numero significativo di tossicodipendenti rifiutano il trattamento con metadone, manifestando scarsa compliance rispetto alla assunzione quotidiana della sostanza ⁽²⁶⁾, rifuggendo l'elevato grado di intensità e la lunga durata della sintomatologia astinenziale da esso indotta (effetto avverso non evitabile date le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche del metadone), che giustifica la difficoltà di concludere terapie "a scalare" e nella realtà clinica pone i pazienti nella condizione di proseguire la terapia intrapresa con modalità di mantenimento ⁽⁸⁾.
Pur rimanendo il metadone un presidio fondamentale per la terapia della dipendenza da eroina, negli ultimi anni ricerche sono state effettuate allo scopo di identificare altre molecole che potessero mantenere i sovramenzionati vantaggi del metadone e diminuire incidenza e intensità degli effetti avversi da esso indotti.

3. Terapia sostitutiva con buprenorfina
La buprenorfina, oppiaceo con proprietà di agonismo-antagonismo, è stata nell'ultimo decennio valutata come possibile molecola di impiego nel trattamento della tossicodipendenza da eroina (sia esso di detossificazione che di mantenimento), sebbene i primi studi clinici in cui ne veniva ipotizzato l'uso come presidio terapeutico risalgano alla fine degli anni '70 ^(27,28).
Studi preclinici hanno caratterizzato la buprenorfina come una agonista parziale a livello dei recettori µ e antagonista a livello dei recettori k ⁽²⁹⁾. Primaria conseguenza della attività farmacodinamica (elevata affinità ed attività di agonismo parziale a livello dei recettori µ) della molecola risulta essere l'impossibilità di raggiungere, per le dosi più elevate, un corrispondente incremento dell'effetto farmacologico.
L'agonismo per i recettori µ si traduce a livello clinico in una diminuzione del craving e nella prevenzione della sindrome astinenziale conseguente alla sospensione di assunzione di un agonista puro, nonché in una inibizione dell'effetto di agonisti puri (i.e.eroina). Sempre in conseguenza dell'attività di agonismo parziale, il profilo di sicurezza della buprenorfina risulta maggiore rispetto ad un agonista puro: effetti avversi come sedazione e depressione respiratoria sono difficilmente riscontrabili, anche ad alte dosi ^(30,31). Conseguentemente il numero di morti attribuibili ad overdose da buprenorfina (legale o illegale) è significativamente inferiore a quelle correlabili a metadone ⁽³²⁾.
Da sottolineare che le dosi correntemente utilizzate per la terapia sostitutiva possono essere sino a 70 volte superiori alle dosi utilizzate in soggetti non dipendenti a scopo analgesico ⁽³⁰⁾.
La sua lunga durata di azione (conseguente alla elevata affinità per i recettori µ) unitamente alla già menzionata attività di agonista parziale ne permettono la somministrazione ad alte dosi e ad intervalli più lunghi rispetto al metadone (sino a ogni 4 giorni) ⁽³³⁾. Infine, essendo di minore entità e durata rispetto al metadone la dipendenza fisica indotta dalla buprenorfina, risulterebbe più facile la disintossicazione.
Tra i paesi europei la Francia già dal 1996 ha previsto l'utilizzo della buprenorfina nella terapia sostitutiva di mantenimento: è stato stimato che siano circa 60.000 i pazienti attualmente in trattamento con buprenorfina ⁽³⁴⁾. In un recente studio di follow-up effettuato su 909 pazienti che assumevano buprenorfina ad alte dosi, è stata osservata, a due anni dall'avvio della terapia, una significativa diminuzione dell'uso di oppiacei illegali in circa il 70 % dei soggetti trattati, nonché un miglioramento della condizione psico-sociale ⁽³⁵⁾. E' comunque da sottolineare che il successo di una terapia di disassuefazione da eroina non sia da ascriversi unicamente al principio attivo utilizzato nella terapia farmacologica sostitutiva, ma anche alle modalità di gestione del paziente (i.e. presenza di personale adeguatamente addestrato, possibilità di effettuare follow-up) ⁽³⁵⁾
Importante notare che a tutt'oggi non esistono guidelines per la terapia con buprenorfina e che dosi di buprenorfina più elevate di quelle considerate negli studi riportati sono state adottate solo più recentemente.

3.1 Trattamento sostitutivo con buprenorfina in Italia
In Italia dal 1999 il Ministro della Sanità ha decretato l'inserimento della buprenorfina cloridrato (specialità Subutex compresse 2 e 8 mg) nella Tabella 1 della Tabella 7 degli stupefacenti (http://www.farmaonline.it/Legislazione/tabellefarmacopea/Sommario.htm): di fatto questo si è tradotto nella possibilità di prescrizione delle suddette specialità nell'ambito di progetti di cura e riabilitazione della dipendenza da eroina.
Non sono disponibili a tutt'oggi dati statistici provenienti dalle strutture territoriali e riguardanti l'utilizzo della buprenorfina. Sono comunque di recente pubblicazione ⁽³⁶⁾ i dati di un trial clinico multicentrico (commissionato dal Ministero della Salute) effettuato reclutando pazienti in nove Servizi Tossicodipendenze (SERT) italiani, allo scopo di comparare l'efficacia di buprenorfina e metadone in soggetti in trattamento di mantenimento con oppiacei sostitutivi. Tali dati hanno evidenziato l'efficacia della buprenorfina ad alte dosi (8-12 mg/die) nel ridurre l'assunzione di eroina, sebbene sia stato osservato un trend non significativo a favore dei pazienti trattati con metadone rispetto alla capacità di giungere a termine del trattamento previsto.

3.2 Implicazioni del trattamento sostitutivo con buprenorfina
Dato anche il breve tempo di introduzione della buprenorfina nel trattamento di disassuefazione da oppiacei e la conseguente mancanza di studi a lungo termine, non sono attualmente disponibili in letteratura Guidelines riguardanti la scelta tra i due farmaci sostitutivi, né è possibile l'identificazione di una equivalent dose (stante le summenzionate differenze farmacodinamiche) che permetta la sostituzione di un principio attivo con l'altro ⁽³⁷⁾.
Dai numerosi studi clinici effettuati allo scopo di identificare e valutare l'efficacia di differenti dosaggi di metadone e buprenorfina ^(36,38) emerge comunque la equivalenza, valutata come riduzione significativa dell'uso di oppiacei illegali, di una posologia giornaliera di 6-12 mg di buprenorfina con 30-60 mg di metadone.
E' ragionevolmente prevedibile, anche sulla base dei dati attualmente presenti nella letteratura internazionale, che in Italia la prescrizione di buprenorfina per il trattamento della dipendenza da eroina sarà nei prossimi anni in aumento, e saranno pertanto definiti adeguati più protocolli di trattamento.

4. Terapia sostitutiva con buprenorfina in associazione con antagonisti degli oppiacei
Questa associazione farmacologica nasce dalla iniziale esigenza di utilizzare analgesici oppiacei diminuendo il potenziale d'abuso insito nella terapia con oppiacei, seppur avviata a scopo analgesico. La prima ipotesi sul suo utilizzo (buprenorfina in associazione con naloxone) nella terapia della dipendenza da eroina risale al 1988 ⁽³⁹⁾.
In particolare la buprenorfina ha mostrato di conservare, in presenza di naloxone a basse dosi (0.2 mg), attività analgesica e l'associazione appare garantire all'oppiaceo un potenziale d'abuso nettamente più basso. Un recente studio ⁽⁴⁰⁾ supporta lo sviluppo di questa associazione farmacologica, somministrata per via sublinguale per la terapia della dipendenza da eroina. La buprenorfina difatti, correntemente utilizzata come farmaco sostitutivo, può divenire a sua volta oggetto d'abuso ^(41,42): la sua assunzione in associazione con il naloxone in rapporto 4:1, ha mostrato, in soggetti volontari resi dipendenti da oppiacei, di essere ben tollerato, non possedendo effetti di antagonismo (scatenamento di sindrome astinenziale), nè di potenziale d'abuso (effetti agonisti oppiacei). Con l'assunzione per via intramuscolare divengono invece prevalenti gli effetti antagonisti, comunque da accreditare al naloxone in quanto è stato osservato che la somministrazione di sola buprenorfina per la medesima via non scatena, in soggetti dipendenti da oppiacei, una sindrome astinenziale ⁽⁴³⁾.
L'associazione della buprenorfina con il naltrexone (altro antagonista oppiceo puro, che, come noto, differisce dal naloxone per la maggior durata di azione) è stata proposta ed utilizzata per una detossificazione rapida dagli oppiacei (ultrarapid opioid detoxification techniques (UROD) ⁽⁴⁴⁾: la buprenorfina, somministrata ad alte dosi per brevi periodi, è risultata efficace nel ridurre l'entità della sintomatologia astinenziale evocata dal naltrexone in soggetti dipendenti da eroina ⁽⁴⁵⁾. Studi sono necessari al fine di verificare un eventuale uso terapeutico di questa associazione per indurre una detossificazione rapida in vista di una terapia a lungo termine con il naltrexone.

5. Terapia sostitutiva con levo-alfa-acetil metadolo (LAAM)
Nel 1993 la Food and Drug Administration ha approvato l'uso di un altro agonista oppiaceo puro di sintesi, il levo-alfa-acetil metadolo (LAAM), nel trattamento dell'eroinismo. La sua lunga durata di azione (fino a 72 ore) ha incoraggiato il suo uso nella terapia dell'eroinismo, proprio per la possibilità di somministrare questo oppiaceo ad intervalli più lunghi rispetto al metadone. La persistenza della sua azione è da attribuire ai suoi due principali metaboliti, il nor-LAAM e il dinor-LAAM, ambedue attivi e rinvenibili nel plasma sino a 96 ore dalla sua assunzione, a differenza della molecola di origine ⁽⁴⁶⁾. Per dosi orali variabili fra 20 e 40 mg, gli effetti farmacodinamici del LAAM (tipicamente sovrapponibili a quelli che si manifestano con l'assunzione di un µ-agonista) appaiono entro 1-2 ore, raggiungono il picco tra l'ottava e la dodicesima ora e persistono sino a 48-60 ore. Il tempo di dimezzamento plasmatico del LAAM è di 14-37 ore, mentre del nor-LAAM è 24-38 ore.
Una stima della potenza del LAAM espressa rispetto al metadone risulta di circa 1:1.2 (metadone/LAAM) e indica pertanto che dosi di LAAM di 30 e 40 mg corrispondono rispettivamente a 25-33 mg di metadone ⁽⁴⁷⁾.
Nel 2001 la Food and Drug Administration ha riportato 10 segnalazioni di pazienti che, a seguito di terapie a lungo termine con il LAAM, hanno manifestato aritmie di grado severo con prolungamento del QT ⁽⁴⁸⁾. Segnalazioni analoghe sono venute dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ⁽⁴⁹⁾: a seguito delle stesse è stata emanata la assoluta controindicazione all'uso del LAAM in pazienti con documentata o sospetta aritmia, nonché la sua indicazione per lo stesso solo in soggetti che non abbiano riportato adeguati vantaggi dagli altri trattamenti previsti per la dipendenza da oppiacei. Nell'aprile del 2001 lo stesso Organismo internazionale ha raccomandato la sospensione della vendita del LAAM nei paesi dell'Unione europea (http://www.emea.eu.int).

6. Valutazione comparativa dell'efficacia di metadone, buprenorfina e LAAM
Numerose ricerche cliniche hanno comparato l'efficacia di buprenorfina, metadone ad alte dosi e LAAM nel ridurre l'assunzione di oppiacei illegali: caratteristica comune a tutti questi studi è stata la brevità del periodo di osservazione (minore o uguale a 6 mesi). Mancano quindi informazioni riguardo a periodi di tempo più lunghi.
Lo studio di più recente pubblicazione ⁽⁵⁰⁾ propone una meta-analisi attuata allo scopo di determinare gli effetti della terapia metadonica a mantenimento sulla riduzione dell'uso di eroina e sulla retention rate, in comparazione con altri studi clinici in cui i principi attivi utilizzati sono stati la buprenorfina o il LAAM.
Gli studi clinici analizzati, identificati tramite PubMed nel periodo 1966-1999, sono 13, corrispondenti ad un totale di 1944 pazienti , di cui l'80% maschi, età media 34.4 anni. Il 64 % dei pazienti ha ricevuto terapia con metadone, mentre il 27% ed il 14% rispettivamente buprenorfina e LAAM. I pazienti che hanno assunto metadone sono stati ulteriormente disaggregati, in base alla posologia assunta, in due sottogruppi: < 50 mg/die e > 50 mg/die. Dei 350 pazienti in terapia con buprenorfina, 265 hanno assunto dosi >= 8 mg/die mentre 85 hanno assunto dosi < 8 mg/die. I risultati hanno evidenziato che le dosi più elevate di metadone conducono a risultati sovrapponibili a quelli osservati con la buprenorfina (dosi >= 8 mg/die), ovvero ad una significativa riduzione dell'uso di eroina sia rispetto alle dosi più basse di metadone, nonché rispetto alla buprenorfina a dosi < 8 mg/die. Egualmente significativo l'effetto sulla retention rate di metadone e buprenorfina ad alte dosi. I pazienti trattati con LAAM hanno presentato un rischio più elevato di interruzione della terapia sostitutiva: i dati relativi a questo oppiaceo sono comunque scarsi. Gli autori concludono, sulla base dei dati sovraesposti, che buprenorfina e LAAM non siano superiori in efficacia al metadone e che pertanto, data l'enorme mole di esperienza clinica accumulata, il trattamento di mantenimento con metadone a dosi giornaliere superiori a 50 mg debba essere considerato di prima scelta nel trattamento della dipendenza da oppiacei; questo anche in considerazione della mancanza di dati sugli effetti a lungo termine delle altre terapie in oggetto su un eventuale decremento del rischio di infezione da HIV, sui comportamenti criminali e comunque sulla qualità della vita nei soggetti trattati. Buprenorfina rimane comunque una valida alternativa laddove i pazienti manifestino rifiuto nei confronti della terapia metadonica o scarsa compliance nei confronti dell'assunzione giornaliera di una terapia sostitutiva.
Analogamente, un altro studio, comparso sul New England Journal of Medicine nel 2000 ⁽⁵¹⁾ e pertanto non incluso nella metaanalisi di Farrè et al., indica nelle alte dosi di metadone (60-100 mg/die) e di buprenorfina (dose media 16-32 mg/die con assunzione trisettimanali) la tipologia di trattamento che può condurre ad una diminuzione del consumo di eroina sino al 75% (osservata per 17 settimane). Il metadone alle dosi inferiori (20 mg/die) ha mostrato, in accordo con altri dati in letteratura ^(52-54), una efficacia significativamente minore. La terapia con il LAAM (75-115 mg/die) si è dimostrata meno efficace rispetto alle dosi più alte di metadone e gli autori ipotizzano che ciò sia almeno parzialmente causato dal maggior tempo medio necessario a raggiungere la posologia di mantenimento (9 giorni rispetto ai 5 del metadone).
Petiijean et al. ⁽⁵⁵⁾ sottolineano l'importanza di una adeguata dose di induzione nella terapia con buprenorfina, al fine di rendere la medesima di efficacia sovrapponibile a quella del metadone sulla retention rate: il loro studio, della durata di 6 settimane, ha evidenziato una significativa differenza tra i due gruppi nel condurre a termine il trattamento (56% gruppo buprenorfina e 90% metadone), nel numero di giorni totali di terapia (40 7 vs 29 16); tra i pazienti che hanno concluso il periodo di osservazione, non sono state riscontrate differenze tra i due gruppi nella positività agli oppiacei nei campioni di urina, nonché nel desiderio di assumere eroina (valutato con la VAS, Visual Analogical Scale). Gli autori suggeriscono che la maggior capacità dei pazienti di condurre a termine la terapia rispetto ai pazienti trattati con buprenorfina possa essere addebitata all'utilizzo di dosi dei due oppiacei non equivalenti, nella fase di induzione della terapia, come ulteriormente suggerito dal fatto che gli "abbandoni" sono stati prevalentemente effettuati nei primi 10 giorni di trattamento (posologia dei primi 3 gg di trattamento 4 mg buprenorfina o 30 mg metadone).

7. Conclusioni
La terapia farmacologica sostitutiva della dipendenza da oppiacei può attualmente contare su due principi attivi di efficacia indiscutibile: metadone e buprenorfina.
Una più ampia conoscenza delle caratteristiche farmacologiche dei farmaci suscettibili di prescrizione si ritiene necessaria per il medico, in quanto ulteriori possibilità di personalizzazione della terapia (identificazione degli obiettivi, modalità di assunzione, durata del trattamento) possono condurre il maggior numero di pazienti possibile ad una accettazione della terapia stessa.
Si ritiene comunque un importante obiettivo da raggiungere l'identificazione della terapia sostitutiva più appropriata rispetto alla tipologia del paziente, valutata come "storia" di abuso di eroina (i.e. età d'inizio, anni d'uso, uso concomitante di altre droghe, periodi di interruzione), uso attuale della/e sostanze, tipologia e durata dei trattamenti sostitutivi sinora effettuati.
In tal senso può risultare indicativo un recente lavoro ⁽³⁵⁾ che ha esaminato un campione totale di 1040 pazienti (afferenti a servizi pubblici e centri specializzati in Francia) in terapia sostitutiva con metadone o buprenorfina ad alte dosi: scopo dello studio è stato la comparazione dei rispettivi profili socio-demografici, nonché delle modalità dell'abuso pregresso e/o attuale. I risultati hanno evidenziato come il gruppo dei pazienti in terapia metadonica fossero di età media più elevata, in maggior proporzione donne, e con una migliore situazione economica rispetto ai pazienti in terapia con buprenorfina. Nessuna differenza significativa tra i due gruppi è stata rilevata rispetto al consumo di tabacco, alcool e benzodiazepine. Al contrario differenze significative fra i due gruppi sono state osservate rispetto al consumo di sostanze illegali: in particolare il gruppo in terapia con metadone ha mostrato un consumo di eroina minore rispetto al gruppo trattato con buprenorfina (8 % vs 12 %), gruppo nel quale è stato viceversa evidenziato un consumo minore di cocaina (8 % vs 16 %). Un incremento di uso della cocaina in pazienti in terapia di mantenimento con il metadone è stato già osservato in altri studi ^(56,57): è ipotizzabile che i soggetti ricerchino maggiormente gli effetti soggettivi dello psicostimolante, laddove siano attenuati dall'assunzione del metadone quelli ascrivibili all'eroina. Egualmente spiegabile il minor consumo di cocaina nei soggetti in trattamento sostitutivo con buprenorfina, essendo noto, ed attualmente in fase di sperimentazione, l'azione inibente dell'oppiaceo sul "craving" da cocaina ^(58,59).
Questa osservazione, lungi dal voler essere una linea guida, potrebbe suggerire che il contemporaneo abuso di cocaina costituisca indicazione alla prescrizione di buprenorfina come farmaco sostitutivo. Auspicabile che altri studi, anche retrospettivi, vengano intrapresi allo scopo di meglio definire, come già sottolineato, indicazioni terapeutiche più rigorose ed aderenti alla realtà clinica del paziente.

Nota 1: viene definito agonista parziale un composto che, pur a completa saturazione del proprio sistema recettoriale, non raggiunge mai l'effetto massimo ottenibile con un agonista puro
Nota 2: Tecnica statistica atta a combinare i risultati di studi differenti, allo scopo di trarre conclusioni definitive dalle evidenze disponibili.

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Tabella 1 - Eroina vs metadone*

	Eroina	Metadone
Via di somministrazione	Endovenosa	Orale
Insorgenza degli effetti	Immediato	30 min
Durata di azione	3-6 ore	24-36 ore
Euforia	Prime 1-2 ore	Assente
Insorgenza sintomi astinenziali	Dopo 3-4 ore	Dopo 24 ore

* Effetti ad alto dosaggio in soggetti tolleranti

Da: Kreek MJ. : Methadone-related opioid agonist pharmacotheraphy for heroin addiction. Hystory, recent molecular and neurochemical research and future in mainstream medicine. Ann N Y Acad Sci. 2000;909:186-216.