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Detossificazione rapida e ultrarapida da eroina

Anna Mellini
Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Università degli Studi “La Sapienza” di Roma

Indice

1. Introduzione
2. Farmacologia degli alfa2 agonisti
3. Impiego degli alfa2 agonisti nel divezzamento rapido
4. Applicazioni dell’UROD
5. Conclusioni
6. Bibliografia

Introduzione
In Medicina delle Tossicodipendenze, si intende per detossificazione il processo attraverso il quale l’individuo viene liberato dalla dipendenza verso una droga (Kleber, 1998). Per quanto riguarda la dipendenza da eroina, la detossificazione è ottenuta generalmente attraverso la somministrazione di un farmaco di sostituzione, la cui dose viene gradualmente ridotta nell’arco di un tempo più o meno lungo (terapia sostitutiva a scalare). Sono tipici esempi di questa modalità di detossificazione l’uso di metadone o di buprenorfina somministrati secondo dosi decrescenti, adattate alle esigenze mediche e psicosociali del singolo paziente tossicodipendente (vedi in questo sito: M. Graziani: Terapia farmacologica sostitutiva della tossicodipendenza da eroina).
In alternativa alla terapia sostitutiva si possono utilizzare altre strategie farmacologiche di natura più propriamente sintomatica. A tal proposito, si è osservato che gli alfa2 agonisti, in particolare la clonidina e la lofexidina, hanno la proprietà di sopprimere i sintomi dell’astinenza da oppiacei che compaiono al momento in cui il paziente interrompe l’assunzione di eroina o del farmaco di sostituzione (Kahan and Sutton, 1996), o in seguito alla somministrazione di naloxone. In particolare gli alfa2 agonisti sono utilizzati nell’ambito di protocolli terapeutici mirati a detossificare il tossicodipendente da eroina in tempi molto brevi. Essi vengono somministrati per tamponare la sintomatologia astinenziale, indotta mediante l’utilizzo di antagonisti degli oppiacei, nell’ambito delle cosiddette Rapid Opioid Detoxification (ROD, della durata di circa una settimana) e Ultra Rapid Opioid Detoxification (UROD, durata complessiva 24 ore circa).
Nella ROD, la terapia sintomatica dell’astinenza prevede che vengano somministrati anche farmaci antiemetici ed antidiarroici, nonché benzodiazepine. La terapia sintomatica così adottata permette che possa essere intrapresa anche la somministrazione a lungo termine con l’antagonista oppiaceo naltrexone. La letteratura riporta il caso di alcuni pazienti disidratati in seguito alla detossificazione rapida, probabilmente a causa della perdita di liquidi e di elettroliti dovuta all’aumentata motilità gastrointestinale indotta dall’astinenza (Roozen et al, 2002).
Col metodo UROD, il paziente supera la fase più difficile dell’astinenza in modo completamente inconsapevole trovandosi sotto anestesia (Tretter et al, 1998): è evidente quindi che l’applicazione di questo metodo richieda il ricovero in strutture dotate di unità intensive e di rianimazione (Hensel and Kox, 2000; Gold et al, 1999; Lorenzi et al, 1999). La detossificazione rapida trova il suo impiego nel caso di pazienti che necessitano di raggiungere uno stato drug free in breve tempo. Il motivo più frequentemente addotto consiste nell’urgenza di inserire il paziente in protocolli riabilitativi presso strutture (quali le comunità terapeutiche) che richiedono che il paziente sia in uno stato di completa detossificazione (Broers et al, 2000).

Farmacologia degli alfa2 agonisti
Come noto, i recettori alfa2 adrenergici svolgono azioni inibitorie consistenti, tra l’altro, nella riduzione dell’attività adenilciclasica, nel blocco dei canali voltaggio dipendenti per il calcio e nell’attivazione di quelli del potassio, con conseguente iperpolarizzazione cellulare. Quando i recettori alfa2 sono localizzati a livello del corpo cellulare del neurone noradrenergico, gli effetti inibitori si manifestano con riduzione o scomparsa del firing neurale, come accade per applicazione della clonidina nel locus coeruleus, struttura mesencefalica, che, oltre ad essere implicata nell’ansia e nello stress, è di grande importanza nella regolazione del tono neurovegetativo e dello stato affettivo (Newcorn et al, 1998). A livello delle terminazioni, la stimolazione dei recettori alfa2 provoca soppressione del rilascio di noradrenalina con conseguente riduzione del tono adrenergico centrale e periferico. A livello postsinaptico, i recettori alfa2 mediano una riduzione dell’attività del neurone bersaglio. Particolarmente importante è, a tal proposito, la localizzazione nella zona rostroventrale del bulbo, in quanto considerata il punto finale di incontro delle efferenze simpatiche vasomotrici. L'unica eccezione a questa generalizzata inibizione è costituita dalla muscolatura vasale, dove la stimolazione dei recettori alfa2 disposti sugli effettori induce uno stato di contrazione (MacDonald and Scheinin, 1995). Malgrado questa eccezione, l’effetto prevalente dei farmaci alfa2 agonisti consiste in una riduzione della pressione sistemica accompagnata da bradicardia, a riprova di una prevalente riduzione del tono simpatico. Oltre ai recettori alfa2, la clonidina si lega a sottogruppi recettoriali imidazolinici, denominati I1 e I2. Sembra che il sottogruppo I1 sia il sito primario di legame per i farmaci a struttura imidazolinica che possiedono effetti antipertensivi terapeuticamente utili. E’ stato ipotizzato che i recettori I1 siano accoppiati a proteine G e che i secondi messaggeri coinvolti siano IP3 e DAG (Separovic et al, 1996). Oltre a contribuire all’azione simpaticolitica del farmaco, la clonidina è in grado di offrire un ampio ventaglio di effetti centrali. Alcuni di essi, quali sedazione, incubi notturni, inquietudine e depressione, appartengono inevitabilmente alla sfera degli effetti indesiderati. Diversamente, l’azione inibitoria che la clonidina svolge, a livello delle corna dorsali del midollo spinale, sulle vie del dolore, ha una sua, seppur limitata, applicazione clinica nella terapia antalgica per somministrazione intratecale del farmaco (Filos et al, 1992).
Di più vasta applicazione è invece l’azione inibitoria che la clonidina esercita sulle manifestazioni astinenziali conseguenti alla interruzione di una prolungata esposizione agli agonisti oppiacei. Questi effetti inibitori sono stati ripetutamente osservati nei modelli animali di dipendenza da oppiacei e, successivamente, oggetto di numerosissimi studi clinici. Il meccanismo responsabile è stato localizzato dai più nel locus coeruleus il cui aumentato firing neurale sarebbe responsabile delle manifestazioni astinenziali. Questo aumentato firing sarebbe a sua volta causato dall’aumentata attività delle efferenze mediate dagli aminoacidi eccitatori e provenienti dal nucleo paragigantocellulare (Grubb et al, 1998; Taylor et al, 1998). Altri autori hanno tuttavia osservato che gli effetti soppressori della clonidina sulla sindrome d’astinenza da morfina sono mantenuti in ratti in cui il 94% dei neuroni noradrenergici del locus coeruleus erano stati distrutti con una tossina specifica (6-idrossidopamina) (Caille et al, 1999). Secondo questi autori, l’inibizione della sindrome d’astinenza da oppiacei sarebbe quindi mediata dalla stimolazione dei recettori alfa2 postsinaptici centrali da parte della clonidina. Qualunque ne sia il meccanismo, è comunque chiaro che la clonidina è in grado di inibire la sindrome d’astinenza da oppiacei, esprimendosi in questa sindrome un’importante componente noradrenergica centrale. Di grande importanza è l’evidenza della dissociabilità degli effetti antiastinenziali dalle azioni a carico del sistema cardiovascolare. La lofexidina, che ha ridotti effetti cardiovascolari, è non solo in grado di inibire la sindrome d’astinenza da morfina nel ratto (Shearman et al, 1980), ma anche di attenuare le recidive nell’autosomministrazione di eroina e cocaina indotte da stimoli stressanti (Highfield et al, 2001). Gli effetti della lofexidina ulteriormente sottolineano la centralità dei meccanismi alfa2 adrenergici nell’inibire la sindrome astinenziale da oppiacei: questo farmaco condivide con la clonidina il legame coi recettori alfa2 ma non con quelli imidazolinici (Khan et al, 1999). I meccanismi alfa2 adrenergici tuttavia non sono solo partecipi della sindrome d’astinenza da oppiacei, ma anche di quella alcolica. Vi è infatti evidenza clinica di una desensibilizzazione dei recettori alfa2 negli alcolisti e di miglioramento del quadro psicopatologico astinenziale ad opera della clonidina (Fahlke et al, 1999; Ozdemir et al, 1994).

Impiego degli alfa2 agonisti nel divezzamento rapido
In considerazione della sua capacità di sopprimere alcune componenti della sindrome d’astinenza da oppiacei, la clonidina è stata usata per facilitare il divezzamento ambulatoriale, per abbreviare il tempo per portare a termine il divezzamento dei pazienti ospedalizzati e per iniziare il trattamento con naltrexone. Nel caso dei pazienti ambulatoriali mantenuti a 20-30 mg/die di metadone, la somministrazione dell’oppiaceo può essere sospesa e può essere somministrata la clonidina per 7-10 giorni; questa viene sospesa gradualmente in un arco di tempo di 3-4 giorni. E’ importante ricordare che la clonidina è efficace nel sopprimere i segni e i sintomi dell’astinenza ma non la sofferenza soggettiva e il craving per gli oppiacei (Maldonado, 1997).
Con uno studio in doppio cieco effettuato su 28 tossicodipendenti (Kahn et al, 1996), sono state confrontate clonidina e lofexidina nella detossificazione da oppiacei: entrambe sono state valutate in base alla soppressione o alla riduzione dei sintomi dell’astinenza. Il corso della sindrome d’astinenza è stata molto simile in entrambi i trattamenti, ma la lofexidina è risultata dare minore ipotensione. In un altro studio in doppio cieco su 80 tossicodipendenti da eroina ospedalizzati (Lin et al, 1997) sono state riscontrate marcate variazioni diurne dei sintomi dell’astinenza, essendo questi più gravi alle ore 16:00 e meno marcati alle ore 8:00, sia somministrando lofexidina (dose massima 1,6 mg), sia clonidina (dose massima 0,6 mg). Entrambi gli alfa2 agonisti diminuivano o sopprimevano i sintomi astinenziali, ma maggiori problemi attribuibili all’ipotensione erano riscontrati nel campione trattato con clonidina. Un ulteriore studio (Gerra et al, 2001) ha confrontato l’efficacia dei due farmaci valutando l’intensità della sindrome d’astinenza, il craving, la disforia, l’eventuale ricaduta di 40 tossicodipendenti. Comune ai due gruppi, rispettivamente assegnati alla terapia con clonidina o lofexidina, la somministrazione di oxazepam, baclofen e ketoprofene (con naloxone o naltrexone per 3 giorni). I soggetti hanno mostrato significative differenze per quanto riguarda il controllo della sindrome d’astinenza, la disforia, la sedazione e l’ipotensione, che si sono dimostrate più controllate nel gruppo trattato con lofexidina; non sono state osservate particolari differenze per il craving e la presenza o meno di metaboliti delle droghe d’abuso nelle urine.
Dunque, in base a questi studi l’utilizzo della lofexidina sembra essere preferibile rispetto alla clonidina nella detossificazione da oppioidi.

Applicazioni dell’UROD
Le prime applicazioni cliniche della detossificazione ultrarapida risalgono agli anni ‘80 (per una rassegna vedi: Pozza e Gessa, 1997). In Italia nel 1995 l’Istituto San Raffaele sperimentò questa terapia su 50 tossicodipendenti. Subito dopo iniziò la sperimentazione sull’intero territorio nazionale che prevedeva la disintossicazione di 500 tossicodipendenti al giorno: la partecipazione alla sperimentazione costava al paziente circa 12 milioni di lire e in molti chiesero di parteciparvi (Ciuni, 1999). Tuttavia, la sperimentazione fu subito bloccata dal Ministero della Sanità (Altomare, 1995) in seguito alla morte per overdose di un giovane che vi si era sottoposto prima di un intervento chirurgico (Vaccarello, 1995). Oltre al rischio di overdose connesso alla scomparsa della tolleranza farmacologica derivante dal trattamento, vi è il rischio legato all’anestesia totale. E’ interessante, a questo proposito, il caso di un giovane irlandese tossicodipendente da eroina da più di 13 anni al momento in cui si trovò coinvolto in un attentato dell’IRA a Londra. Fu accusato di essere il terrorista responsabile dell’attentato, ma in seguito fu riconosciuto innocente e risarcito da un’assicurazione per i danni subiti (Devlin, 2001). Poiché negli anni '90 a Londra l’UROD veniva pubblicizzata tramite annunci che promettevano la restituzione drug free alla società con un’efficacia e sicurezza pari al 100%, dietro il pagamento di 4.700 sterline, il giovane, grazie al premio assicurativo, si sottopose al trattamento ma morì durante la notte successiva. Causa della morte fu l’anestesia, che era stata indotta senza tenere conto delle interazioni con gli altri farmaci assunti dal paziente. L’anestesista fu ritenuto colpevole del decesso e nell’ottobre del 2000 è stato radiato dall’albo per aver anteposto i propri interessi economici alle Good Medical Practices. Il verdetto cominciava così: “Doctors are expected to act at all times in their patients’ best interest…” (Badenoch, 2002).

Conclusioni
La detossificazione rapida può essere utile, talora necessaria. Essa richiede l’uso di farmaci che blocchino o minimizzino i sintomi dell’astinenza, come gli alfa2 agonisti, la lofexidina preferibilmente rispetto alla clonidina, in base ai risultati dei recenti studi. Resta da verificare l’eticità di quei trattamenti che ricorrono all’anestesia del paziente, per i gravi rischi che questa comporta. Bisogna inoltre sottolineare l’importanza di interventi psicosociali rivolti al paziente in quanto resta aperto il problema delle recidive: il craving non si estingue certamente liberando l’organismo dalla sostanza d’abuso, tanto meno se ciò avviene in pochi giorni o in poche ore; al rischio della ricaduta si sovrappone quello dell’overdose, trovandosi il paziente in una condizione drug free. Ciò fa sì che questi trattamenti siano rivolti a pazienti selezionati, fortemente motivati, oltrechè supportati dall’ambiente sociale

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