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Terapia farmacologica dell’alcolismo: vecchi farmaci e nuove prospettive

Manuela Graziani
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università “La Sapienza” e Policlinico “Umberto I” - Roma

1. Introduzione
   
2. Farmaci di corrente uso clinico
   2 a . Disulfiran
   2 b . Naltrexone
   2 c . Acamprosato
   2 d . Acido gamma-idrossi-butirrico
   
3. Terapie in corso di sperimentazione
   3 a . Nalmefene
   3 b . Farmaci dopaminergici
   3 c . Farmaci serotoninergici
   3 d . Sedativo-ipnotici e gabaergici
   3 e . Associazioni terapeutiche
   
4. Conclusioni
   
5. Bibliografia

1. Introduzione

Una rassegna dedicata alla farmacoterapia dell’alcolismo, apparsa recentemente su CNS Drugs⁽¹⁾ fornisce un importante spunto di partenza per un esame critico delle possibilità terapeutiche attualmente disponibili, nonché di quelle in sperimentazione clinica per il controllo a medio e lungo termine dell’alcolismo.
Il trattamento dell’alcolismo, mirante ad ottenere una piena riabilitazione psico-sociale del soggetto, prevede infatti, accanto all’eventuale intervento psicosociale, una farmacoterapia per la quale possiamo identificare una duplice finalità: il trattamento di una eventuale comorbidità psicopatologica, laddove diagnosticata, nonché quella della condizione di dipendenza psico-fisica dall’alcol. In quest’ultimo caso possiamo identificare varie fasi. Una fase di detossificazione, preceduta, se necessario, dal trattamento della sindrome astinenziale e seguita da terapie miranti alla prevenzione delle ricadute. Infatti, circa la metà degli alcolisti va incontro a recidiva, dopo una astensione più o meno lunga dall’assunzione di alcol⁽²⁾. Questa constatazione ha orientato la ricerca verso lo sviluppo di nuove molecole attive nella prevenzione delle recidive, facilitati in quest’opera dalle sempre crescenti conoscenze sul meccanismo d’azione dell’alcol.
Malgrado tanto impegno, a tutt’oggi i farmaci utilizzati nella terapia della dipendenza da alcol restano il disulfiran, il naltrexone, l’acamprosato e, in Italia, l’acido gamma-idrossi-butirrico. Farmaci ad azione sul sistema dopaminergico (tiapride, amisulpride e flupentixolo), e serotoninergico (buspirone, fluoxetina, nefazodone, ritanserina e ondansetrone) sono stati e sono attualmente oggetto di studi clinici. Inoltre i farmaci stabilizzanti dell’umore⁽³⁾, nonché quelli ad azione sedativo-ipnotica⁽⁴⁾, hanno dimostrato la loro efficacia in presenza di comorbidità psichiatrica.

2. Farmaci di corrente uso clinico

2 a . Disulfiran
2 b . Naltrexone
2 c . Acamprosato
2 d . Acido gamma-idrossi-butirrico

2 a. Disulfiram

Come noto, questa molecola, inibendo l’aldeide deidrogenasi, causa accumulo dell’acetaldeide che si forma per ossidazione dell’etanolo ad opera della alcol-deidrogenasi. In presenza di disulfiram, l’assunzione di alcol è accompagnata quindi dall’insorgenza degli effetti tossici dell’aldeide acetica, assai spiacevoli ed allarmanti sul piano soggettivo (flushing al volto, cefalea pulsante, sudorazione, nausea, vomito, tachiaritmie, dispnea, ipotensione, collasso). Pertanto l’obiettivo del trattamento con disulfiram è quello di creare una avversione all’alcol, piuttosto che quello di modularne gli effetti neuropsicofarmacologici.
Sono molti gli studi clinici attuati allo scopo di valutare l’efficacia del trattamento con disulfiran, ma la sua efficacia terapeutica non è ancora conclusivamente dimostrata⁽⁵⁾. D’altra parte si ritiene che sia maggiormente l’aspetto di “deterrente” che non l’effettiva azione farmacodinamica a determinare l’efficacia della molecola. Fuller e collaboratori⁽⁶⁾ hanno infatti evidenziato una eguale efficacia (valutata come percentuale dei pazienti che si astennero dall’assunzione di alcol, nonché come tempo intercorrente sino alla prima recidiva) del disulfiram (dose standard 250 mg/die) sia nei confronti del placebo che delle dosi inattive dello stesso (1 mg/die). Nel gruppo di pazienti che assumevano la dose standard di disulfiram fu comunque osservato un minor numero totale di giorni di assunzione di alcolici rispetto agli altri due gruppi. Il medesimo autore a distanza di quasi 20 anni⁽⁷⁾ fa il punto delle informazioni presenti in letteratura e derivanti da circa 50 anni di esperienza clinica con il disulfiram [nonché da altri studi che lo vedono somministrato in combinazione con acamprosato⁽⁸⁾] raggiungendo le seguenti conclusioni:

• Il disulfiram non deve essere prescritto come primo atto terapeutico in un paziente che richieda una terapia per alcolismo;
• Se il paziente non appare determinato nella scelta della sobrietà, la somministrazione di disulfiran può risultare pericolosa per lo stesso;
• Effetti avversi di grado severo sono di rara osservazione quando il paziente venga attentamente monitorato per eventuali segni di epatotossicità.

2 b. Naltrexone

Presupposto neurofarmacologico della efficacia di antagonisti oppiacei è che le endorfine contribuiscano agli effetti di rinforzo positivo dell’alcol interagendo con il sistema dopaminergico mesolimbico, come dimostrato sperimentalmente dal fatto che alla diminuzione della auto-somministrazione di alcol sia associata una diminuzione del rilascio della dopamina^(9,10). In effetti gli studi preclinici, effettuati in differenti condizioni sperimentali, sono concordi nell’osservare che la somministrazione di antagonisti dei recettori mu come naloxone e naltrexone attenuano il consumo di alcol ^(11,12) .
Risalgono al decennio scorso i primi due studi clinici^(13,14) che, pur condotti su un numero limitato di pazienti, suggerivano la capacità del naltrexone di ridurre le recidive nei bevitori pesanti (heavy drinkers = assunzione di più di 5 unità alcoliche/die 1), nonché di ridurre il craving e la frequenza di assunzione di alcol. Sfortunatamente non tutti gli studi clinici successivamente condotti e nei quali la misura di un eventuale effetto del naltrexone era stabilita sulla base del tempo intercorso tra la sospensione dell’assunzione di alcol e la prima recidiva, hanno confermato questi risultati positivi.
Molti di questi studi misurarono inoltre sia la percentuale di pazienti che recidivarono tornando alla medesima condizione di heavy drinkers (tornarono cioè a bere le medesime quantità di alcol precedentemente consumate), sia la percentuale di coloro che si mantennero astinenti, nonché il tempo intercorso sino alla prima ri-assunzione di alcol. Da notare che i dati relativi a questi ultimi parametri sono stati utili per comparare l’efficacia del trattamento con naltrexone rispetto a quello con acamprosato, per il quale la condizione di astinenza assoluta, piuttosto che la riduzione della quantità di alcol ingerita dai bevitori pesanti, fu considerato parametro di efficacia.
Comunque sia, una rassegna della letteratura sino al 1997⁽⁵⁾ conclude che il naltrexone risulta maggiormente efficace rispetto al placebo in pazienti con craving di grado severo, nei quali è stato evidenziata una riduzione significativa di frequenza ed entità dell’assunzione di alcol; viceversa il trattamento con naltrexone non ha mostrato un effetto significativo sul mantenimento di una completa astinenza dall’alcol. Tre metanalisi successive^(15-17), in accordo fra loro, confermano tali osservazioni, anche se nessuno di queste ha incluso, per motivi cronologici il più ampio trial (627 pazienti) mai effettuato⁽¹⁸⁾, che ha fornito risultati negativi.
Importante sottolineare che comunque l’efficacia del trattamento con naltrexone tende a diminuire nel tempo, come dimostrato da clinical trials in cui è stata effettuato un follow-up rispettivamente a 14 settimane e a sei mesi della terapia^(19,20), suggerendo la necessità di valutare con estrema attenzione la possibilità di una terapia prolungata.
Resta comunque il problema delle discrepanze nei risultati ottenuti con il naltrexone nei differenti clinical trials. Tali discrepanze possono essere dovute a diverse cause:

• Molti degli studi non inclusero un numero elevato di pazienti e circa la metà ne inclusero un numero inferiore a 60 per gruppo di trattamento.
• Anche quelli con un numero di pazienti più elevato mostrarono a posteriori una mancanza di “robustezza” statistica.
• Negli studi in cui fu verificata l‘efficacia della terapia con naltrexone in associazione con una psicoterapia di supporto⁽²⁰⁾, le differenze riscontrate nell’efficacia furono riferibili alla differente natura della psicoterapia associata.
• Importante il peso della compliance nella determinazione del dato di efficacia del trattamento con naltrexone, poiché, ad esempio nello studio di Monti e collaboratori⁽²¹⁾, l’efficacia del trattamento fu evidenziata solo dopo aver escluso dall’analisi i soggetti che non aderirono pienamente alla terapia (circa 1/3).

In riferimento alla compliance uno studio apparso recentemente⁽²²⁾ evidenzia la potenzialità terapeutica di preparazioni depot di naltrexone (che ne permetterebbero una singola somministrazione intramuscolare mensile di 150 mg): lo studio, vs placebo, ha evidenziato un significativo effetto del naltrexone sul tempo di recidiva, nonché sulla condizione di astinenza totale osservata a tre mesi. Manca attualmente uno studio comparativo di questa preparazione vs naltrexone nella tradizionale formulazione /posologia giornaliera (50 mg/die per os).

2 c. Acamprosato

Gli effetti modulatori di questa molecola sulla trasmissione glutamatergica (in particolare la sua azione di depressione della trasmissione stessa nonché della attivazione dei recettori NMDA) ne spiegano ampiamente il suo impiego nella terapia dell’alcolismo (v. anche Nencini P. http://www.sosdroga.it/sitox/1.htm): Come noto difatti una delle basi neurofarmacologiche della dipendenza da alcol è costituita proprio dall’aumento sia del numero che della funzionalità dei recettori NMDA (v. anche Graziani M. http://www.sosdroga.it/sistematica/2004050701/index.htm).
Allo stato attuale l’acamprosato è stato valutato in 16 clinical trials, per un totale di circa 4500 pazienti in Europa: la maggioranza di questi studi identificava come parametri di efficacia la percentuale di pazienti che mantenevano lo stato di astensione dall’alcol, il tempo intercorso sino alla prima re-assunzione e mostravano come l’acamprosato rispetto al placebo induca un effetto significativo sul mantenimento della condizione di astinenza^(23-25).
In alcuni studi il periodo di trattamento con acamprosato si è prolungato sino ai 12 mesi ed inoltre il follow-up dei pazienti è stato effettuato sino ad ulteriori 12 mesi, nei quali i risultati hanno mostrato il mantenimento dell’astinenza dall’assunzione di alcol^(8,24). In due dei trials nei quali il risultato è stato negativo^(26,27) da notare che il numero dei pazienti era relativamente basso (n = 142 e n = 127); inoltre in uno di essi(26) il periodo di trattamento fu di due mesi (il più breve di tutti gli studi analizzati). I risultati di una recente meta-analisi⁽²⁸⁾ che pone a confronto 17 trials clinici (4087 soggetti) evidenziano l’efficacia dell’acamprosato vs placebo, nel mantenimento dei pazienti in una condizione di astinenza totale 2 a sei mesi dall’avvio della terapia: l’analisi fornisce inoltre l’interessante dato dell’aumento dell’efficacia del trattamento nel tempo (rispettivamente a 3, 6 e 12 mesi) da cui gli autori suggeriscono la possibile utilità di proseguire la terapia anche in presenza di eventuali recidive.

Acamprosato in associazione con naltrexone - Allo stato attuale delle conoscenze si può pertanto affermare che acamprosato e naltrexone soddisfano differenti aspetti/esigenze della terapia dell’alcolismo:
ovvero di stabilizzazione dello stato di astinenza totale il primo e di diminuzione della quantità di alcol assunta il secondo. Sono pochi gli studi clinici nei quali sia stata effettuata una comparazione tra acamprosato e naltrexone: un recente studio spagnolo (campione 157 pazienti) (29) evidenzia una maggiore efficacia del naltrexone (50 mg/die) vs acamprosato (circa 2 mg/die) valutata come

• Tempo intercorso sino alla recidiva di “heavy drinker” (assunzione di più di 5 unità alcoliche al giorno), nonché
• Numero totale dei giorni di astinenza completa.

Inoltre al termine del periodo di osservazione (6 mesi) il 54% dei soggetti che assumevano naltrexone ed il 27% di coloro che ricevettero acamprosato erano ancora in condizioni di astinenza completa dall’ alcol. I limiti che gli autori stessi identificano nel loro studio consistono nella fragilità della condizione di doppio cieco (dovuta sostanzialmente alla facile identificazione della terapia assunta attraverso la minore frequenza di riscontro degli effetti avversi) 3.
Uno studio comparativo più recente effettuato in Germania (30) introduce una nuova valutazione in quanto analizza l’effetto anche della combinazione delle due sostanze: i 160 pazienti arruolati furono infatti suddivisi in quattro gruppi - naltrexone, acamprosato, naltrexone + acamprosato e placebo - ed il periodo di osservazione fu di 12 settimane. I parametri utilizzati per valutare l’efficacia furono

• il tempo intercorso dall’avvio della terapia alla prima assunzione di alcolici (first alcohol intake =lapse)
• quello intercorso sino alla prima assunzione giornaliera di 5 o più unità alcoliche (relapse),
• il tempo cumulativo di astinenza dall’alcol.

I risultati evidenziarono una maggior efficacia vs placebo sul relapse di tutti i gruppi di trattamento, nonché della combinazione acamprosato-naltrexone rispetto ai gruppi acamprosato e placebo. Inoltre, a differenza di altri studi clinici precedentemente citati in cui l’efficacia del naltrexone è stata prevalente nei soggetti non completamente astinenti, in questo studio gli autori evidenziano un effetto del naltrexone anche sul tempo cumulativo di astinenza dall’alcol, confermando il ruolo del sistema oppioide non solo nella ingestione di alcol seguente ad una prima assunzione dello stesso (priming dose effect), ma più in generale nelle proprietà di rinforzo positivo esibite dall’alcol stesso.
Una rassegna sistematica della letteratura riguardante l’uso terapeutico di acamprosato e naltrexone nel trattamento dell’alcolismo nel periodo 1990-2002 è recentemente apparsa su Addiction⁽³¹⁾ : gli autori in essa concludono che sia acamprosato che naltrexone sono efficaci e ben tollerati, ma che i dati sinora raccolti sono insufficienti per stabilire una eventuale superiorità di un medicamento sull’altro e che comunque l’elevata presenza di “non compliance” limita drasticamente la loro efficacia nella pratica clinica. Inoltre esistono ancora dei dati incerti, che quindi richiedono ulteriore attenzione: in particolare

• la correlazione tra il profilo terapeutico delle due sostanze e le caratteristiche dei soggetti da assegnare a ciascuno dei trattamenti;
• la necessità o meno di associare il trattamento farmacoterapico con interventi di tipo psicosociale ed il tipo di intervento più consono ad aumentare l’efficacia dell’intervento;
• la durata ottimale dei trattamenti;
• l’identificazione di fattori predittivi di scarsa compliance.

2 d. Acido gamma-idrossi-butirrico

L’acido gamma-idrossi-butirrico (GHB) (v anche http://www.sosdroga.it/letteratura/ghb20010930/index.htm), è prescrivibile in Italia dal 1992 per il trattamento dell’alcolismo⁽³²⁾ ed è assimilabile, date le sue caratteristiche farmacodinamiche, ad un “sostitutivo” dell’alcol⁽³³⁾: studi clinici presenti in letteratura^(34,35) ne stabiliscono un’efficacia nel trattamento precoce della sindrome astinenziale (durata massima della assunzione di GHB = 6 giorni), efficacia peraltro comparabile a quella delle benzodiazepine⁽³²⁾ e del GABA-agonista clometiazolo⁽³⁶⁾. Inoltre, logica conseguenza delle succitate caratteristiche di farmaco sostitutivo, sono presenti in letteratura dati clinici che dimostrano l’efficacia del GHB (valutata come astinenza totale dall’assunzione e grado di craving per l’alcol) nel trattamento a medio termine dell’alcolismo^(35,37,38). Un ulteriore studio clinico⁽³⁹⁾ ha inoltre dimostrato che un aumento del frazionamento giornaliero delle dosi di GHB (50 mg/Kg/die in sei somministrazioni giornaliere invece che in tre) può indurre una riduzione del craving e il mantenimento della condizione di astinenza per un periodo di osservazione di 8 settimane, in soggetti (n = 37) altrimenti “non responder” alla posologia standard; gli autori suggeriscono pertanto lo sviluppo di preparazioni di GHB a lento rilascio.
L’azione alcol-mimetica del GHB ne spiega ampiamente il potenziale d’abuso acuto e cronico, peraltro già identificato già da studi sperimentali dai quali si osservava, ad esempio, che il GHB è oggetto di autosomministrazione negli animali da laboratorio⁽⁴⁰⁾.
Il rischio di abuso e dipendenza che si potrebbe manifestare in soggetti alcolisti in trattamento con GHB deve comunque essere tenuto chiaramente distinto
dall’abuso di GHB prodotto illegalmente ed assunto a scopo ricreazionale, abuso che, come noto, mostra a tutt’oggi una tendenza crescente nei paesi anglosassoni⁽⁴¹⁾ e negli Stati Uniti d’America 4.
Sono segnalati casi di abuso in pazienti che assumevano GHB a scopo terapeutico: nello studio aperto di Addolorato et al.^(37,42) su un campione di 179 pazienti, il 10.1 % giunse alla assunzione volontaria di GHB sino a 6-7 volte la dose prescritta; abuso alla base del quale gli autori identificano da una parte la ricerca degli effetti psicotropi della molecola e dall’altra la necessità di dosi maggiori allo scopo di diminuire il craving per l’alcol⁽⁴³⁾. In una casistica italiana⁽³⁵⁾ di 354 pazienti trattati con GHB dal 1992 al 1995, 4 pazienti (1.1%) giunsero ad un abuso della sostanza, mentre in un’altra casistica sempre italiana, gli autori⁽⁴⁴⁾ con un’analisi retrospettiva di 10 anni, evidenziarono che di un campione di 195 pazienti il 14.9 % sperimentarono un abuso di GHB (definito come l’assunzione di quantità di farmaco superiori a quella prescritta dai sanitari). Gli autori dei suddetti studi concludono che il potenziale abuso del GHB, quando assunto a scopo terapeutico, non debba “danneggiare” più di tanto il profilo di efficacia e sicurezza della molecola e suggeriscono che il farmaco possa essere utilizzato in condizioni di maggior sicurezza quando eventualmente affidato a componenti del nucleo familiare del paziente. Un recente lavoro italiano pubblicato da Drug and Alcohol Dependence⁽⁴⁶⁾ su un piccolo campione di pazienti paragona l’efficacia del trattamento del GHB vs naltrexone per un periodo di trattamento di 3 mesi, in pazienti già astinenti: i risultati dimostrarono una eguale efficacia di ambedue i farmaci nel ridurrre il craving, mentre il GHB mostrava una efficacia maggiore nel mantenere i pazienti completamente astinenti dall’alcol; tra i pazienti che recidivarono al consumo di alcol, quelli in terapia con naltrexone non tornarono alla condizione di heavy drinkers, mentre l’11% dei soggetti appartenenti al gruppo GHB recidivarono. Questi dati confermano l’efficacia del naltrexone nella prevenzione del relapse degli heavy drinkers, peraltro già ampiamente dimostrata da numerosi studi clinici e meta-analisi, e forniscono ulteriore spunti per lo studio su campioni più ampi di popolazione degli effetti a lungo termine del GHB nell’alcolismo, attualmente non presenti in letteratura. Da ricordare in ultimo, come già sottolineato in questo sito (v http://www.sosdroga.it/letteratura/ghb20010930/index.htm), che il GHB, è noto giustappunto in Italia per il suo impiego terapeutico nell’alcolismo, mentre “al contrario gli operatori sanitari e i ricercatori di oltre oceano si sono occupati esclusivamente delle proprietà d'abuso del farmaco”.

3. Terapie in corso di sperimentazione (v. Tab A)

3 a. Nalmefene
3 b . Farmaci dopaminergici
3 c . Farmaci serotoninergici
3 d . Sedativo-ipnotici e gabaergici
3 e . Associazioni terapeutiche

3 a. Nalmefene

Antagonista degli oppiacei con proprietà farmacodinamiche simili a quelle del naltrexone, differisce da quest’ultimo per le caratteristiche farmacocinetiche (maggiore biodisponibilità orale, più lunga emivita). Il più recente clinical trial⁽⁴⁷⁾ valuta ulteriormente efficacia e tollerabilità di differenti dosi di nelmefene (5, 20 e 40 mg) somministrato per un periodo di 12 settimane a 270 pazienti con recente sospensione dell’assunzione di alcol: i dati dimostrano una discreta tollerabilità, non confermano i dati di efficacia vs placebo (valutata come tempo trascorso prima del relapse) di precedenti studi clinici (108 pazienti)⁽⁴⁸⁾, mentre evidenziano una efficacia sul totale dei giorni in cui i pazienti si mantennero astinenti.

3 b. Farmaci dopaminergici

Le evidenze di efficacia clinica dei farmaci ad azione sul sistema dopaminergico nel trattamento dell’alcolismo sono scarse. I neurolettici possono essere comunque di utilità clinica come terapia aggiuntiva nel trattamento dello stato di agitazione e delle allucinazione associate al delirium tremens⁽⁴⁹⁾.
Nella terapia più a lungo termine dell’alcolismo, uno dei farmaci più tipizzati è stata la tiapride, neurolettico (antagonista selettivo dei recettori D2) atipico dotato di scarse capacità di indurre sedazione, nonché di interazione con l’alcol⁽⁵⁰⁾. In due clinical trials presenti in letteratura (di durata di osservazione rispettivamente di uno e sei mesi) gli autori osservarono una efficacia della tiapride vs placebo valutata come astinenza dall’assunzione e quantità di alcol assunta^(51,52). Tali trials non hanno comunque dato ulteriore seguito a conferma⁽¹⁾. Addirittura associati ad un aumento della percentuale di relapse l’uso del flupentixolo⁽⁵³⁾ e dell’amisulpride⁽⁵⁴⁾: questi dati scoraggiano, allo stato attuale delle conoscenze, ulteriori studi sull’uso degli antagonisti dopaminergici al di fuori del trattamento della crisi astinenziale acuta da alcol.

3 c. Farmaci serotoninergici

Sia gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRIs, fluoxetina, sertralina, citalopram) che gli agonisti dei recettori della serotonina (buspirone, ritanserina, ondansetrone e nefazodone) sono stati oggetto di studi clinici nell’ambito del trattamento dell’alcolismo, ma, per la maggior parte trattasi di studi su piccoli campioni di pazienti e di durata breve.

SSRIs – sono attualmente 5 gli studi che hanno avuto come oggetto la fluoxetina: tra questi il più indicativo (seppure breve: 12 settimane di osservazione) risulta senz’altro quello di Cornelius e collaboratori⁽⁵⁵⁾ che in un piccolo campione (51 pazienti) di soggetti con storia di depressione maggiore (cosìddetta doppia diagnosi) evidenziarono un prolungamento del periodo di astinenza dall’alcol rispetto al gruppo di controllo, una diminuzione del numero di drinks/die, nonché della intensità della sintomatologia depressiva. Il follow-up ad un anno confermò la persistenza degli effetti suddetti⁽⁵⁶⁾. Degli altri 4 studi presenti in letteratura, aventi come campione una popolazione di soggetti non selezionati rispetto ad una eventuale comorbidità depressiva, uno ha mostrato un aumento significativo della percentuale di pazienti astinenti nell’arco dei due mesi di trattamento con fluoxetina⁽⁵⁷⁾,mentre nessuna variazione significativa è stata identificata negli altri studi
I più recenti studi concernenti gli SSRIs nella farmacoterapia dell’alcolismo riguardano la sertralina: un primo trials (36 pazienti, comorbidità depressiva, periodo di osservazione due mesi)(58) aveva evidenziato una efficacia della sertralina sul mantenimento della condizione di astinenza. Viceversa, studi clinici successivi^(59,60) non hanno confermato tale efficacia.
Una possibile interpretazione di tali apparenti discrepanze potrebbe giungere dal un recentissimo lavoro⁽⁶¹⁾ in cui gli autori osservano una mancanza di risposta alla terapia con sertralina (durata tre mesi) in soggetti alcolisti di tipo B (in cui addirittura fu osservato un aumento dell’assunzione di alcol dopo i sei mesi previsti di assunzione della terapia), rispetto ai soggetti con alcolismo di tipo A, nei quali fu evidenziata un’efficacia persistente anche a sei mesi dal termine del trattamento.
La meta-analisi apparsa di recente sul JAMA⁽⁶²⁾, che comprende ed analizza la letteratura apparsa dal 1970 a tutto il 2003 con l’obiettivo di quantificare l’efficacia degli antidepressivi nel trattamento dei pazienti con “doppia diagnosi”, evidenzia, seppure nella eterogeneità degli studi inclusi, una efficacia degli antidepressivi in questi pazienti. In particolare, all’eventuale efficacia antidepressiva della terapia corrispondeva una diminuzione dell’abuso di alcol, che tuttavia solo in una bassa percentuale di casi si tramutava in una astinenza totale dall’alcol, suggerendo quindi la necessità di una associazione con una terapia specifica per l’alcolismo. Tra gli antidepressivi utilizzati, sicuramente gli SSRI risultavano i più maneggevoli fra i pazienti alcolisti, a causa della loro elevata tollerabilità e degli scarsi effetti sedativi, ma questa meta-analisi comunque sottolinea una loro minore efficacia rispetto ad altre classi (i.e. antidepressivi triciclici): gli autori su questa specifica scelta terapeutica lasciano quindi l’ultima parola a futuri studi che mettano a paragone l’efficacia delle due classi farmacologiche in questa tipologia di pazienti.

Agonisti ed antagonisti dei recettori serotoninergici - Gli antagonisti dei recettori 5-HT₂ ritanserina⁽⁶³⁾ e nefazodone non hanno mostrato alcuna efficacia clinica in soggetti alcolisti⁽⁶⁴⁾, anche in presenza di comorbidità depressiva⁽⁶⁵⁾. Al contrario, un recente lavoro⁽⁶⁶⁾ mostra una efficacia seppure non significativa (campione di 41 pazienti) del nefazodone in soggetti con “doppia diagnosi”, nei quali l’ansia e l’ insonnia relativi all’astinenza erano una delle componenti più determinanti dell’eventuale relapse.
L’agonista parziale dei recettori (postsinaptici) 5-HT_1A buspirone è stato oggetto di clinical trials dai risultati contrastanti: in particolare quando l’effetto del buspirone è stato valutato in termini di adesione del paziente ai programmi di trattamento, la sua efficacia è stata evidenziata sia in pazienti alcolisti⁽⁶⁷⁾ che in presenza di concomitante stato ansioso⁽⁶⁸⁾. Una meta-analisi(69), seppure non includente tutti i clinical trials presenti in letteratura sul buspirone, conclude che il buspirone non ha un effetto diretto sul consumo di alcol e che la sua eventuale efficacia sia secondaria al suo effetto ansiolitico.
Infine l’ondansetrone, antagonista 5-HT₃ ha mostrato di possedere una efficacia clinica in due studi vs placebo, in cui tale efficacia fu valutata come frequenza e quantità del “drinking”^(70,71) . Una maggiore efficacia fu dimostrata in particolare nell’alcolismo ad insorgenza precoce⁽⁷²⁾ (vedi anche http://www.sosdroga.it/sitox/1.htm). Gli incoraggianti risultati di questi trials necessitano comunque di ulteriori conferme in studi a più lungo termine.

3 d. Sedativo ipnotici e gabaergici

Come noto le benzodiazepine sono a tutt’oggi i farmaci di prima scelta nella prevenzione e nel trattamento della sindrome astinenziale acuta da alcol(49), ma non se ne identifica un uso a lungo termine nel trattamento integrato riabilitativo dei soggetti alcolisti. Altro farmaco ad azione sul sistema gabaergico, attualmente in uso nella terapia dell’epilessia e oggetto di un recente studio clinico⁽⁷³⁾ per il trattamento dell’alcolismo, è il topiramato (v. anche http://www.sosdroga.it/letteratura/2003073102/index.htm). Il trial, effettuato vs placebo su un campione di 150 pazienti seguiti per un periodo di tre mesi, ne ha verificato l’efficacia sul craving, valutato come decremento della quantità di alcol assunta giornalmente, del numero dei giorni nei quali i pazienti avevano assunto quantità elevate di alcol, nonché di quelli nei quali i medesimi rimasero astinenti. Ancor più recentemente(74), una ulteriore analisi dei dati disponibili ha evidenziato l’efficacia del trattamento con topiramato sul grado di severità della dipendenza dall’alcol, con un conseguente miglioramento del senso di benessere e della qualità della vita dei pazienti alcolisti.

3 e. Associazioni terapeutiche

Sono pochi i lavori in letteratura che studiano gli effetti della combinazione di differenti farmaci nel trattamento a medio e a lungo termine dell’alcolismo.
In uno studio multicentrico, non randomizzato per il disulfiran (campione 118 pazienti) in cui è stato l’analizzato l’effetto del trattamento per un anno della combinazione acamprosato-disulfiran, i risultati hanno evidenziato che la concomitante assunzione del disulfiran aumenta l’efficacia dell’acamprosato⁽⁸⁾.
Anche il naltrexone, come evidenziato in uno studio comparativo già riportato⁽³⁰⁾, ha mostrato di aumentare l’efficacia del trattamento con acamprosato valutata come tempo intercorso dall’avvio della terapia alla prima assunzione di alcolici, nonché del tempo cumulativo di astensione dall’alcol.

4. Conclusioni

Esiste una chiara evidenza basata su numerosissimi studi clinici della efficacia della farmacoterapia nell’ambito di un trattamento integrato dell’alcolismo. I dati più consistenti presenti in letteratura riguardano senz’altro l’acamprosato, mentre quelli riguardanti il naltrexone, seppure positivi nell’indicarne il suo possibile uso terapeutico, non sono egualmente riproducibili. Comunque, i lavori a tutt’oggi presenti in letteratura indicano che una terapia farmacologica, in associazione con una psicoterapia, possa essere ipotizzata per tutti i pazienti con diagnosi di alcolismo ed eventualmente, nel caso di una comprovata comorbidità psichiatrica, supportata da ulteriori trattamenti specifici.
Sono invece ancora insufficienti i dati che permettano una scelta certa nell’ambito delle associazione farmacologiche possibili: il futuro del trattamento dell’alcolismo potrebbe essere proprio quello rappresentato da combinazioni terapeutiche che agiscano contemporaneamente a differenti livelli nel processo di sviluppo e mantenimento della condizione di alcolista.

5. Bibliografia

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TAB. A - Farmaci in corso di sperimentazione
Farmaco	Meccanismo d’azione	Effetto	Commenti
Antagonisti recettori oppiacei: Nalmefene	Antagonismo recettori oppiacei	Riduzione delle recidive	Tre studi clinici di piccole dimensioni: risultati incoraggianti
Agenti dopaminergici: tiapride, flupentixolo, amisulpride	Antagonismo recettori dopaminergici	Nessuno	Studi su ampia scala: nessun effetto dimostrato
Agenti serotoninergici: fluoxetina, citalopram, sertralina	Inibizione selettiva del re-uptake della 5-HT	Riduzione del consumo di alcol	Agiscono con una riduzione della comorbidità di tipo depressivo
buspirone	Antagonismo recettori 5-HT1A	Riduzione del consumo di alcol	Agisce con una riduzione della comorbidità di tipo ansioso
ritanserina, nefazodone	Antagonismo recettori 5-HT2	Nessuno	Nessun effetto dimostrato
ondansetrone	Antagonismo recettori 5-HT3	Riduzione del consumo di alcol	Due studi pilota da confermare
Stabilizzanti dell’umore Litio carbamazepina		Riduzione del consumo di alcol	Non confermati in studi su larga scala

(liberamente tratta da
Mann K. Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. CNS Drugs. 2004;18(8):485-504)

Note

Nota 1: Come ovvio, il contenuto di alcol varia notevolmente a seconda del tipo di bevanda (birra, vino e superalcolici) e variazioni, seppure di minor entità, sono presenti entro ciascuna di queste categorie, specie negli anni più recenti in cui l’ampliamento del mercato ne ha fornito una enorme varietà (es. birra leggera o all’opposto la ice beer a più elevato contenuto alcolico) anche in termini di contenuto volumetrico delle bottiglie (es. bottiglie di birra da 33 cl e da 1 litro).
Il contenuto alcolico di una bevanda può essere espresso con differenti unità di misura: grammi (g), millilitri (ml), once (fl oz), percentuale (%); da notare che l’equivalente volumetrico di un’ oncia risulta differente tra Gran Bretagna e Stati Uniti (v. Tab. 1).

Tab. 1 – Equivalente di una singola oncia di alcol (1 fl oz) espresso in millilitri (ml) e grammi (g)
Paese	ml	g (ml x 0.785)*
Gran Bretagna	28.41	22.30
Stati Uniti	29.58	23.22
* 1 ml alcol = 0.785 g

Ulteriore confusione deriva dall’uso del termine drink (o unità alcolica standard), in quanto a livello mondiale con questo termine vengono indicati valori del contenuto alcolico molto lontani fra loro (v. Tab. 2)

Tab. 2 - Contenuto di alcol per singola unità alcolica
Paese	Contenuto (g alcol)
Gran Bretagna	8.0
Stati Uniti	12.0 (= 0.5 fl oz alcol)
Giappone	19.75
Canada	13.6
Nuova Zelanda e Australia	10.0

Da quanto sinora detto, ovvero dalla esistenza di molteplici possibilità di esprimere la quantità di alcol nelle bevande, derivano due tipi di problematiche: da una parte la difficoltà per il clinico di valutare (in senso anamnestico) la effettiva quantità di alcol ingerita dal paziente e dall’altra dalla frequente difficoltà di comparare i risultati degli studi presenti in letteratura, causa il tipo di bevanda oggetto di studio, nonché il modo (ovvero l’unità di misura con la quale viene espressa la quantità di alcol) con cui i risultati vengono riportati.
In tabella 3 vengono elencati i volumi (espressi in once ed in litri) corrispondenti ad una singola unità alcolica (12 g etanolo), così come definita negli Stati Uniti dal Department of Health and Human Services.
Allo scopo di uniformare e pertanto facilitare a livello mondiale la raccolta e l’interscambiabilità di dati epidemiologici, clinici e sperimentali, l’Organizzazione Mondiale della Sanità raccomanda che il contenuto alcolico delle bevande sia definito in termini di ml e/o grammi di etanolo e che una singola unità alcolica (U.A.) sia calcolata corrispondente a 10 g di alcol.

Tab. 3 – Volumi corrispondenti ad una singola unità alcolica di 12 g espresso in once (fl oz) ed in litri (L)
Tipo bevanda	fl oz	L
Birra	12	0.355
Vino	5	0.148
Superalcolici	1.5	0.044

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Nota 2: La misura più congrua della efficacia di un trattamento in soggetti alcolisti è ovviamente l’effetto della sostanza oggetto di studio sull’assunzione di alcol: questo effetto può essere misurato in vari modi, di cui l’astinenza totale dall’assunzione nel periodo di osservazione stabilito dallo studio è certamente il più rigoroso e peraltro misurabile con un semplice sistema binario (successo o fallimento). Altro modo in cui può essere valutata l’efficacia di un trattamento può essere comparando il numero dei giorni in cui il paziente è rimasto astinente rispetto alla durata totale del trial: questo tipo di misurazione permette di valutare anche periodi di astinenza più brevi, senza perdere il dato categorizzandolo come fallimento. Vi è però da sottolineare che in una meta-analisi (nella quale per definizione vengono analizzati più clinical trials) può risultare difficile compararne i risultati espressi con questa seconda modalità, in quanto possono esistere differenze ovvero mancanza di standardizzazione della metodologia utilizzata per verificare l’effettiva astinenza da alcol (1).

Nota 3: Nel caso del gruppo naltrexone vs acamprosato i più comuni furono: nausea (25 vs 4%), dolori addominali (23% vs 4%), sonnolenza (35 vs 2%), congestione nasale (23 vs 1%), cefalea (13 vs 6%), diarrea (1 vs 4%).

Nota 4: L’abuso di GHB, derivante prevalentemente dalla sua produzione in laboratori clandestini(45) avviene sia per i suoi presupposti effetti anabolizzanti che per quelli “euforizzanti”; nel 1990 la FDA (http://www.fda.gov/default.htm) ne ha vietato la libera vendita: successivamente sono state controllate produzione e vendita di due solventi (1,4-butanediolo e gamma-butirro.lattone) utilizzati come precursori per la produzione del GHB. Con il nome commerciale di Xyren® (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/xyrem/xyrem_qa.htm), sempre negli Stati uniti il GHB è approvato per uso terapeutico nel trattamento degli attacchi di cataplessia in pazienti con narcolessia: il suo uso terapeutico è controllato dalla Tabella III del Controlled Substances Act (CSA), mentre il suo uso illecito è soggetto alle penali della Tabella I, la scheda più restrittiva del CSA.
In Italia il GHB è commercializzato con il nome di Alcover® ed è approvato con l’indicazione di coadiuvante nelle seguenti terapie “Controllo della sindrome di astinenza da alcol eti¬li¬co; fase iniziale (primi 60 giorni) del trattamento multi¬modale della dipendenza alcolica; trattamento multimodale prolungato (dopo i primi 60 giorni)”. La specialità è attualmente inserita nella Tab. IV (D.P.R. 309/90), insieme al gamma-butirro-lattone.
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