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Vi è un fondamento farmacologico alla somministrazione controllata di eroina?
Paolo Nencini
Istituto di Farmacologia Medica e Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico Umberto I
00185 Roma
e-mail: nencini@uniroma1.it

Indice

1. Introduzione
2. Farmacocinetica dell'eroina in relazione alle sue proprietà tossicomanigene
3. L'eroina non è semplicemente un profarmaco della morfina
4. Conclusioni
5. Bibliografia

1. Introduzione

Sebbene l'obiettivo di indurre una condizione di refrattarietà alle proprietà di rinforzo positivo delle droghe sia perseguito con ogni mezzo messo a disposizione dalla ricerca biomedica, allo stato dei fatti non esiste una "pillola magica" che assicuri la guarigione dalle tossicodipendenze. Al momento non è del resto nemmeno teorizzabile la possibilità che un farmaco possa azzerare un comportamento così solidamente strutturato ed esistenzialmente così pervasivo come la tossicodipendenza. Queste considerazioni non invitano tuttavia a una pregiudiziale rinuncia allo strumento farmacoterapeutico, ma sono piuttosto un richiamo al realismo di interventi terapeutici integrati, lunghi, costosi e dagli esiti incerti. E' inoltre fondamentale tenere presente che se anche questi interventi non sono di regola risolutivi, restituendo il paziente ad una completa libertà comportamentale, ciò nondimeno sono da considerarsi efficaci nella misura in cui riducono il danno per il tossicodipendente stesso e per l'ambiente sociale in cui esso vive (Seivewright & Greenwood, 1996). Non a caso la tossicodipendenza è stata assimilata alle malattie croniche e recidivanti, dove l'obiettivo terapeutico più che l'interruzione della storia naturale della malattia ne è il suo controllo. In questa ottica, di frequente riscontro è la somministrazione a tempo indefinito di un farmaco sostitutivo della droga primaria d'abuso. Tipico è l'esempio del metadone somministrato "a mantenimento" ai tossicodipendenti da eroina. E' evidente che in questo caso l'obiettivo perseguito è quello di ridurre i rischi connessi alle modalità di acquisizione della droga e di autosomministrazione della stessa. In altre parole, ciò che è perseguito è la riduzione del danno.

Sfortunatamente, la terapia sostitutiva a mantenimento appare ben lungi dall'essere risolutiva in termini di abbattimento dell'uso di sostanze illecite. A tal proposito basti citare un recente studio (Strain et al., 1999) che mostra come in 30 settimane di trattamento con alte dosi di metadone (80-100 mg/die) le urine rimangano positive in oltre la metà (53%) dei pazienti. Parimenti incompleta appare la ritenzione dei pazienti nel trattamento metadonico. Nello studio citato 38 pazienti su 95 non completavano la fase di mantenimento e solo 19 riuscivano a terminare il successivo scalaggio. La speranza che l'introduzione della buprenorfina in sostituzione del metadone potesse migliorare tali indici è andata sostanzialmente delusa (Fischer et al., 1999), mentre rimane ancora aperta la questione della superiorità del LAAM (Glanz et al., 1997) sul composto progenitore. In definitiva, la farmacoterapia dell'eroinismo appare ben lungi dall'offrire prestazioni pienamente soddisfacenti per efficacia.

E' tuttavia importante chiedersi quali siano i motivi di tali limiti di efficacia. Dipendono essi dalle (limitate) potenzialità farmacologiche offerte dalle molecole attualmente disponibili? Oppure dipendono dal fatto che, lungi dall'essere patogeneticamente unitario, ciò che noi chiamiamo eroinismo è in realtà un fenomeno qualitativamente disomogeneo e quindi con una diversa responsività ai trattamenti farmacologici? In questa ottica, più che verso l'individuazione di un farmaco universalmente efficace, la ricerca dovrebbe orientarsi verso una differenziazione dei trattamenti che tenga conto di tale disomogeneità. In altre parole, coloro che non rispondono al trattamento metadonico potrebbero trarre beneficio da altre terapie farmacologiche più idonee ad affrontare le problematiche specifiche del tipo di eroinomane non rispondente al metadone. Queste terapie potrebbero addirittura consistere nella somministrazione controllata della droga primaria d'abuso e cioè dell'eroina stessa. Come esaurientemente riportato nell'articolo di Starace e Ciafrone che appare in questo stesso sito, il problema dell'eroinomane non rispondente al metadone è stato negli ultimi anni affrontato in Svizzera attraverso la riproposizione della somministrazione controllata di eroina, già in uso nell'Inghilterra degli anni cinquanta. Tale riproposizione, come era da attendersi, ha generato posizioni contrastanti e ha sollevato anche critiche riguardo il disegno sperimentale degli studi in oggetto (vedi, ad es., Bammer et al., 1999 e il successivo dibattito sulle pagine di Science: vol. 285, pagg. 532-533).

2. Farmacocinetica dell'eroina in relazione alle sue proprietà tossicomanigene

La spiegazione più semplice dell'asserita efficacia della somministrazione controllata di eroina è quella, per così dire opoterapica: è il reintegro dello stato di impregnazione farmacologica che permette di mantenere una condizione parafisiologica sufficientemente stabile da liberare il soggetto dall'assillo della ricerca della droga. Ne conseguirebbe una maggiore disponibilità ad essere reinserito in una più armonica e soddisfacente vita sociale. A ben vedere, questo è in realtà l'obiettivo che viene perseguito con la terapia sostitutiva, dove il farmaco è infatti chiamato a soddisfare la condizione di bisogno farmacologico dell'eroinomane. Come è noto, in questo caso l'uso della via orale e la più lenta evoluzione delle concentrazioni ematiche del farmaco di sostituzione sono considerati elementi assai importanti nel processo terapeutico. La via orale, impedendo la rapida comparsa di effetti psicofarmacologici, attenua infatti quel processo associativo tra risposta di assunzione e stimolo farmacologico che viene ritenuto cruciale nello stabilirsi del comportamento tossicomanico. Il lento dissiparsi del farmaco dal circolo permette inoltre un più prolungato intervallo posologico e quindi un ulteriore allentamento del legame comportamentale con la droga d'abuso. Al contrario, quando somministrata endovena, l'eroina mostra una emivita estremamente breve (circa 3 minuti) con formazione di monoacetilmorfina e morfina (Inturrisi et al., 1984). L'intensità dell'azione psicofarmacologica esercitata in tale spazio di tempo dall'eroina e dal suo metabolita monoacetilato è tuttavia estremamente elevata per la facilità con cui essi attraversano la barriera ematoencefalica. Il processo associativo stimolo-risposta appare quindi facilitato con una conseguente rapida acquisizione del comportamento tossicomanico. Dovremmo quindi aspettarci che un paziente in trattamento con eroina si mantenga indefinitivamente nello stato di dipendenza. In definitiva, il motivo della maggiore efficacia del trattamento eroinico su quello metadonico nel migliorare una serie di parametri psicosociali nel paziente eroinomane sarebbe tutto interno alla filosofia della riduzione del danno. In altre parole, il somministrare al paziente la droga ricercata in un ambiente decente e associarvi una offerta riabilitativa fornisce il massimo delle opportunità di miglioramento delle condizioni di salute e di integrazione sociale. Questa spiegazione così apparentemente ovvia potrebbe tuttavia essere riduttiva di una realtà più complessa. Alcuni studi assai recenti autorizzano a considerare seriamente la possibilità che l'efficacia della somministrazione controllata di eroina in soggetti non responsivi al metadone poggi su motivazioni farmacodinamiche.

3. L'eroina non è semplicemente un profarmaco della morfina

Come illustrato precedentemente, si è ritenuto che le azioni farmacologiche di eroina, morfina e metadone fossero mediate da un comune meccanismo d'azione consistente nel legame con il recettore oppioide µ. Ogni differenza nell'azione farmacologica complessiva doveva essere quindi riferita alle sopracitate differenze farmacocinetiche, ovvero a differenze di efficacia intrinseca nell'attivazione del comune recettore oppioide. Questo concetto risulta fortemente indebolito dalla osservazione che un ceppo di topi naturalmente insensibile alla morfina risponde invece all'azione analgesica dell'eroina e del metabolita attivo della morfina, morfina-6-glucuronide (M6G) e che l'analgesia prodotta da questi ultimi composti, ma non dalla morfina, è bloccata dall'antagonista 3-metossinaltrexone (Brown et al., 1997). In un ulteriore studio è stato dimostrato che nel ratto il medesimo antagonista bloccava l'autosomministrazione di eroina, ma non di morfina (Walker et al., 1999). La mancanza di tolleranza crociata tra l'azione analgesica della morfina e quella dell'M6G (Kolesnikov & Pasternak, 1999) e le differenze nel loro meccanismo d'azione profagico (Leventhal et al., 1998) sono ulteriori elmenti oggettivi in favore dell'ipotesi che l'eroina e il metabolita M6G non agiscono sul classico recettore morfinico m. A contrastare questa ipotesi resta il dato che topi knockout per il recettore m sarebbero insensibili all'azione analgesica dell'eroina e della M6G (Kitanaka et al., 1998).

Il ruolo nella storia naturale dell'eroinismo di questo supposto differente meccanismo d'azione di eroina e morfina rimane al momento del tutto inesplorato. E' tuttavia lecito domandarsi se tali differenze farmacodinamiche tra l'eroina e i classici agonisti del recettore morfinico siano implicate nella diversità di risposta alle terapie farmacologiche di sostituzione. I meccanismi ipotizzabili sono diversi. Tra questi, degni di menzione sono quelli riferibili ad una differente espressione dei sottotipi recettoriali per gli oppioidi. Più specificamente: gli eroinomani che non rispondono al metadone sono quelli che esprimono in maggiore misura i recettori per l'eroina? Differenze nel metabolismo degli oppioidi potrebbero anche essere considerate. Gli eroinomani che non rispondono al metadone potrebbero essere, ad esempio, coloro che producono più metabolita M6G, che, come già discusso, condividerebbe con l'eroina uno specifico sottorecettore oppioide?

4. Conclusioni

In conclusione, gli studi svizzeri sulla somministrazione controllata dell'eroina e i dati sperimentali attestanti le peculiarità farmacologiche dell'eroina stessa riaprono il capitolo dell'uso terapeutico di questo farmaco in medicina delle tossicodipendenze. Lo riaprono fornendo indizi che non sono certo sufficienti a giustificare una generalizzata applicazione di tale uso, ma formano comunque una base etico-scientifica adeguata a permettere la replicazione degli studi svizzeri. Chiudere questo capitolo senza che queste repliche siano condotte sarebbe un grave errore dettato da intransigenze ideologiche e non da ragioni scientifiche.

5. Bibliografia

• Bammer G, Dobler-Mikola A, Fleming PM, Strang J, Uchtenhagen A. The heroin prescribing debate: integrating science and politics. Science 1999; 284:1277-8.
• Brown GP, Yang K, King MA, Rossi GC, Leventhal L, Chang A, Pasternak GW. 3-Methoxynaltrexone, a selective heroin/morphine-6beta-glucuronide antagonist. FEBS Lett 1997; 412: 35-8.
• Fischer G, Gombas W, Eder H, Jagsch R, Peternell A, Stuhlinger G, Pezawas L, Aschauer HN, Kasper S. Buprenorphine versus methadone maintenance for the treatment of opioid dependence. Addiction 1999; 94: 1337-47.
• Glanz M, Klawansky S, McAullife W, Chalmers T. Methadone vs. L-alpha-acetylmethadol (LAAM) in the treatment of opiate addiction. A meta-analysis of the randomized, controlled trials. Am J Addict 1997; 6: 339-49.
• Inturrisi CE, Max MB, Foley KM, Schultz M, Shin SU, Houde RW. The pharmacokinetics of heroin in patients with chronic pain. N Engl J Med 1984; 310:1213-7.
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• Kolesnikov Y, Pasternak GW. Topical opioids in mice: analgesia and reversal of tolerance by a topical N-methyl-D-aspartate antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290:247-52
• Leventhal L, Silva RM, Rossi GC, Pasternak GW, Bodnar RJ. Morphine-6beta-glucuronide-induced hyperphagia: characterization of opioid action by selective antagonists and antisense mapping in rats. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 538-44.
• Seivewright NA, Greenwood J. What is important in drug misuse treatment? Lancet 1996; 347: 373-6.
• Strain EC, Bigelow GE, Liebson IA, Stitzer ML. Moderate- vs high-dose methadone in the treatment of opioid dependence: a randomized trial. JAMA 1999; 281: 1000-5.
• Walker JR, King M, Izzo E, Koob GF, Pasternak GW. Antagonism of heroin and morphine self-administration in rats by the morphine-6beta-glucuronide antagonist 3-O-methylnaltrexone. Eur J Pharmacol 1999; 383: 115-9