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Immunoterapia delle tossicodipendenze
Francesca Pisetzky
Dipartimento di Fisiologia Umana e Farmacologia
Servizio Speciale Antidroga
Università di Roma "La Sapienza" e Policlinico "Umberto I"

Indice

1. Introduzione
2. Immunizzazione verso le sostanze d'abuso
3. Immunizzazione verso la Cocaina
4. Anticorpi catalitici
5. Anticorpi anti-idiotipo
6. Nicotina
7. Fenciclidina
8. Conclusioni
9. Bibliografia

1. Introduzione

La tossicodipendenza puo' essere paragonata ad una malattia infettiva: la sostanza d'abuso rappresenta l'agente infettante, l'uomo ne è sia l'ospite sia il serbatoio, mentre la siringa ne è il vettore⁽¹⁾. L'assimilazione della tossicodipendenza ad una malattia infettiva ha consentito di estendere i principi metodologici dell'epidemiologia classica allo studio della diffusione della tossicodipendenza stessa⁽²⁾. Se il concetto di dipendenza come malattia trasmissibile ha permesso di migliorare la comprensione delle modalità di diffusione del fenomeno, esso non sembrava tuttavia idoneo a sviluppare strategie efficaci di prevenzione e terapia. Ad esempio, non c'è dubbio che la quarantena sia un sistema efficace nell'impedire la diffusione delle malattie infettive in una popolazione, ma, nel caso della dipendenza da sostanze d'abuso tale misura preventiva implicherebbe una sorta d'imprigionamento dell'individuo, metodo non solo eticamente e legalmente inaccettabile ma probabilmente anche inefficace. Tuttavia, cosi' come la diffusione di una malattia infettiva può essere controllata con la chemioterapia, parimenti possiamo considerare il trattamento con il metadone o con il naltrexone una sorta di chemioterapia della tossicodipendenza. Il problema sta nel fatto che il metadone e/o il naltrexone, a differenza degli antibiotici, non sono farmaci causali, nel senso che non rimuovono la causa di malattia. Quest'obiezione non è tuttavia insormontabile in quanto esistono delle malattie infettive - ad esempio, quelle da alcuni agenti virali- che pur rispondendo poco o niente agli agenti chemioterapici, sono estremamente sensibili all'immunizzazione. E' lecito quindi chiedersi se l'uomo puo' essere immunizzato anche nei confronti delle sostanze d'abuso.

2. Immunizzazione verso le sostanze d'abuso
Considerando che molti pazienti sono affetti da allergie ai farmaci, non c'è dubbio che in linea teorica un'immunizzazione specifica verso le sostanze d'abuso è possibile⁽³⁾. Infatti, tali sostanze, nonostante il loro basso peso molecolare, sono in grado di indurre una specifica risposta immunologica se sono soddisfatte alcune condizioni particolari. Il procedimento è ben noto: una volta che sia legata in maniera covalente ad una proteina, la sostanza (aptene) attribuisce immunogenicità specifica al complesso macromolecolare (antigene), gli conferisce cioé la capacità di stimolare la sintesi di anticorpi diretti contro la sostanza stessa. L'immunizzazione attiva è potenziata dalla presenza di adiuvanti, costituiti dalla miscela di sostanze in grado di aumentare la presentazione dell'antigene al sistema immunitario dell'ospite. Questo fenomeno, che accade spontaneamente nei pazienti atopici, è ampiamente utilizzato nella produzione di antisieri contro i farmaci con due applicazioni principali. La prima è analitica: gli antisieri vengono usati per identificare il farmaco nei liquidi biologici del paziente⁽⁴⁾. Nel campo delle tossicodipendenze l'esempio più tipico è il test immunoenzimatico, un metodo analitico di prima-linea atto a consentire una rapida, specifica e sensibile identificazione delle sostanze d'abuso nelle urine od in altri liquidi corporei⁽⁵⁾. Il secondo consiste nell'immunizzazione passiva dei pazienti intossicati, strategia di successo nel caso di sovradosaggio di digossina. Questo farmaco possiede un ristretto indice terapeutico e l'uso come antidoto del frammento Fab antidigossina ha notevolmente migliorato la prognosi dei pazienti intossicati⁽⁶⁾.
L'immunizzazione passiva potrebbe costituire quindi una valida terapia antidotica nell'intossicazione acuta da sostanze d'abuso, la maggior parte delle quali non possiede antagonisti competitivi. Ad oggi, infatti, solo l'overdose da eroina e quella da benzodiazepine possono essere trattate con successo con i loro antagonisti competitivi (naloxone e flumazenil, rispettivamente).
Parimenti degna di considerazione è la possibiltà di un uso terapeutico della immunizzazione attiva (vaccinazione) contro le droghe d'abuso. L'applicazione, totalmente innovativa, dei principi dell'immunologia alle tossicodipendenze si basa sull'assunto che una volta immobilizzata dall'anticorpo la sostanza d'abuso non puo' più esercitare le sue proprietà di rinforzo. Di conseguenza, il comportamento di assunzione non viene acquisto o, se già acquisito, viene ad estinguersi. La vaccinazione, quindi, puo' considerarsi un sistema per prevenire od arrestare la dipendenza. Sfortunatamente il fatto che in generale non esistano motivazioni plausibili ad immunizzare gli individui verso gli agenti terapeutici ha ritardato di molto le ricerche in questo campo e infatti fin recentemente l'ipotesi di una vaccinazione contro le sostanze d'abuso aveva ricevuto scarsa attenzione.
Schuster ed i suoi collaboratori sono stati i primi a dimostrare, sulla base di evidenze empiriche, che era possibile immunizzare animali da esperimento contro le proprietà rinforzanti di una sostanza d'abuso⁽⁷⁾. Scimmie rhesus, addestrate ad autosomministrarsi eroina, vennero iniettate con morfina-6-emosuccinato complessata a sieroalbumina bovina (BSA) in associazione all'adiuvante di Freund. Come atteso, le scimmie reagirono all'iniezione di tale complesso con la produzione di anticorpi diretti contro la morfina. La presenza di anticorpi anti-morfina circolanti nel sangue porto' ad una significativa riduzione dell'autosomministrazione di eroina, fenomeno contrastato dall'aumentare della dose dell'eroina stessa. Sfortunatamente questa ricerca così promettente venne abbandonata quando si intravvide nella somministrazione di naltrexone una più efficace soluzione terapeutica nel mantenere astinenti i tossicodipendenti da oppiacei. L'ipotesi che l'immunizzazione fosse un valido strumento terapeutico nel trattamento delle tossicodipendenze ha cosi' dovuto aspettare almeno due decenni per essere nuovamente verificata.
E' solo di recente infatti che il NIDA (National Institute of Drug Abuse) ha deciso di promuovere ricerche finalizzate allo sviluppo di vaccini efficaci nel trattamento della dipendenza da cocaina, nicotina e fenilciclidina.

3. Immunizzazione verso la Cocaina
Un esempio rappresentativo dell'immunizzazione attiva come approccio terapeutico alle tossicodipendenze è senz'altro quello della cocaina. La scelta della cocaina come bersaglio per la vaccinazione è motivata non solo dall'ampia diffusione di tale sostanza come droga d'abuso, ma anche, e principalmente, dal fatto che la terapia farmacologica dell'abuso e/o della dipendenza da cocaina non ha ancora portato a risultati significativi^(8,9) (sebbene dati recenti sull'impiego di analoghi della cocaina, inibitori del trasportatore della dopamina, sembrino promettenti^(10,11), le ricerche in questo campo sono soltanto agli inizi). La cocaina è, inoltre, una valida candidata anche all'immunizzazione passiva, poiché facilmente puo' provocare un grave quadro di intossicazione acuta per il cui trattamento non esistono antagonisti competitivi. Su queste basi, il NIDA ha promosso una ricerca finalizzata allo sviluppo di un vaccino per il trattamento della dipendenza da cocaina⁽¹²⁾.
La cocaina è una molecola troppo piccola perché possieda proprietà immunogene e, come precedentemente ricordato, affinchè il sistema immunitario possa reagire con la produzione di anticorpi diretti contro sostanze dl peso molecolare della cocaina è necessario che esse si uniscano con legame covalente ad una proteina. Carrera e collaboratori sono stati i primi ad affrontare con successo il problema di costituire un complesso immunogeno con la cocaina⁽¹³⁾. La difficoltà iniziale stava nell'evitare che l'immunizzazione verso un epitopo dell'aptene fosse crociata (condivisa) tra la cocaina ed i suoi metaboliti inattivi. Tale problema venne risolto ottenendo un complesso immunogeno nel quale la macromolecola GNC-KLH fosse legata sulla posizione occupata dal gruppo metilestere della cocaina. In questo modo, il complesso non aveva epitopi strutturalmente simili alla bezoilecgonina (principale metabolita della cocaina), e la risposta immunitaria risultava altamente specifica nei confronti della sola cocaina.
Ratti immunizzati verso tale complesso mostrarono una riduzione del 42% nella risposta alla somministrazione di cocaina. I comportamenti stereotipati si riducevano notevolmente. La diminuzione della risposta comportamentale era associata ad una riduzione dei livelli di cocaina del 52% nello striato e del 77% nel cervelletto rispetto ai controlli. Gli autori stimarono che, all'equilibrio, almeno il 50% della cocaina presente nel sangue era coniugata. Sfortunatamente, il comportamento locomotorio e stereotipato non sono modelli di tossicodipendenza e quindi i risultati di questo studio non furono considerati promettenti ma solo preliminari. Tuttavia, questi risultati hanno trovato ulteriore conferma in uno studio successivo nel quale ratti immunizzati verso lo stesso complesso immunogeno risultavano meno sensibili all'analgesia indotta dalla cocaina ed alla preferenza posizionale condizionata (conditioned-place-preference), un modello sperimentale predittivo delle proprietà gratificanti di un farmaco⁽¹⁴⁾.
In uno studio recente, Carrera e collaboratori hanno ulteriormente confermato che l'immunizzazione attiva con il GNC-KLH può costituire una protezione alla riesposizione alla cocaina, dimostrando che nel ratto vaccinato sono necessarie dosi almeno tre volte maggiori affinchè si manifestino gli effetti di rinforzo della sostanza. Gli autori hanno utilizzato un modello animale di recidiva: ratti addestrati ad autosomministrarsi cocaina venivano sottoposti ad un periodo di estinzione, sostituendo la sostanza con soluzione fisiologica, quindi vaccinati, e poi riesposti alla cocaina. Dal momento in cui gli animali immunizzati venivano sottoposti per due giorni consecutivi ad un'infusione non contingente di cocaina, questi, differentemente dagli animali non vaccinati (controlli), non mostravano il comportamento di autosomministrazione. Nei controlli l'esposizione ad libitum alla sostanza riportava l'autosomministrazione ai valori di partenza, mentre negli animali immunizzati erano necessari dosaggi doppi o tripli per ristabilire l'assunzione della sostanza. Questi risultati suggerivano un blocco parziale, anticorpo-mediato, dell'accesso della cocaina al sistema nervoso centrale. Tale fenomeno veniva, infatti, bloccato sia nei ratti vaccinati sia nel gruppo di controllo da una precedente immunizzazione passiva con l'anticorpo monoclonale IgGNC92H2 contro la cocaina.
Ciò e' di particolare interesse clinico in quanto è noto che la frequenza degli episodi di ricaduta nell'uso della sostanza è influenzata dal grado di gratificazione indotto da questa nel soggetto dopo un periodo di astinenza. Quindi una prolungata protezione anticorpale verso la cocaina attraverso l'immunizzazione attiva in combinazione ad un'immunizzazione passiva potrebbe costituire un'efficace terapia preventiva alla recidiva d'uso della cocaina⁽¹⁵⁾.
I ricercatori dell'Immulogic Pharmaceutical Corporation hanno utilizzato la BSA come trasportatore immunogenico dell'acil-derivato della norcocaina^(16,17). Questa procedura manteneva l'integrita' del gruppo 2-ß-metilestere della cocaina e portava alla formazione di circa 20-27 apteni per ogni molecola di BSA. Quando iniettato insieme all'adiuvante, i topi rispondevano al coniugato immunogeno con la produzione di anticorpi ad alta affinita' per la cocaina. Quest'affinità era minore nei confronti della norcocaina e della cocaetilene (prodotto di derivazione dalla condensazione di etanolo e cocaina) e nessuna affinità era presente nei confronti della bezoilecgonina e degli altri metaboliti inattivi. La somministrazione periodica si dimostrò capace di mantenere titoli anticorpali in eccesso rispetto alle concentrazioni plasmatiche di cocaina abitualmente riscontrate in coloro che abusano del farmaco.
L'immunizzazione produce notevoli cambiamenti nella farmacocinetica della cocaina. In particolare, il volume apparente di distribuzione si riduce significativamente. Cio' è una conseguenza attesa, considerando che la maggior parte della cocaina presente nel plasma viene legata dagli anticorpi circolanti e non può quindi abbandonare il compartimento ematico. Inoltre, i farmaci legati alle proteine plasmatiche non possono attraversare la barriera ematoencefalica; questo vale anche per la cocaina che, negli animali immunizzati, legandosi agli anticorpi circolanti non puo' raggiungere il sistema nervoso centrale. E' stato infatti osservato che, 30 secondi dopo la sua somministrazione, la concentrazione cerebrale di cocaina in topi immunizzati è dal 30% al 63% piu' bassa di quella dei controlli. Dato che la potenzialità di una sostanza d'abuso di indurre dipendenza è legata anche alla rapidità con cui induce i suoi effetti psicofarmacologici, il rallentamento dell'ingresso della cocaina a livello cerebrale nei topi immunizzati costituisce un fattore predittivo di una possibile riduzione dell'acquisizione dell'autosomministrazione in questi animali. Sfortunatamente in questo studio non sono stati valutati gli effetti di rinforzo della cocaina negli animali immunizzati attivamente. Tuttavia studi di autosomministrazione in ratti immunizzati passivamente con un anticorpo monoclonale contro la cocaina hanno dimostrato che l'antisiero portava ad un'estinzione del comportamento di autosomministrazione quasi pari a quella prodotta dalla sostituzione dell'infusione di cocaina con soluzione fisiologica.
Un recente studio⁽¹⁸⁾ ha dimostrato che gli anticorpi anti-cocaina indeboliscono le proprietà stimolo-discriminative della cocaina in animali addestrati a riconoscere questa sostanza in un comportamento operante. La vaccinazione di ratti addestrati a discriminare 5.0 mg/kg di cocaina riduceva la loro capacità discriminante che si manifestava solo a più alte dosi del farmaco (20 mg/kg).
La sicurezza dell'immunizzazione costituisce un aspetto cruciale di un suo eventuale utilizzo terapeutico. A tal proposito gli studi di Fox precedentemente citati non hanno mostrato alcuna conseguenza potenzialmente negativa dell'immunizzazione attiva^(16,17). In particolare, non è stato osservato lo sviluppo di una malattia da siero, possibile conseguenza della presenza di immunocomplessi circolanti. Per quanto i trial clinici di fase I siano stati recentemente terminati, saranno necessarie ulteriori informazioni riguardanti l'efficacia e la sicurezza della vaccinazione; tali ricerche sono già state avviate^(12,19).

4. Anticorpi catalitici
Serie limitazioni nell'efficacia della vaccinazione contro la cocaina consistono sia nella mancata accelerazione della rimozione della sostanza dall'organismo sia nella produzione di titoli anticorpali che possono essere facilmente saturati da alte concentrazioni ematiche di cocaina. Di conseguenza, non ci si può aspettare che i soggetti immunizzati siano protetti da un'overdose di cocaina poiché, in queste condizioni, la quantità di sostanza non legata potrebbe essere sufficiente a causare un'intossicazione acuta. Come nel caso della digitale, è possibile che la somministrazione del frammento Fab anti-cocaina ad alta affinità costituisca un approccio terapeutico più efficiente alla intossicazione acuta.
Tuttavia, la via migliore per il trattamento dell'overdose da cocaina potrebbe consistere nell'accelerarne la metabolizzazione. Gran parte della cocaina viene metabolizzata nel plasma dalle cosiddette pseudocolinesterasi o butirrilcolinesterasi; pertanto è stato suggerito un uso terapeutico di questi enzimi nella terapia dell'intossicazione da cocaina⁽²⁰⁾. Un approccio completamente differente al problema del metabolismo della cocaina è basato sulla scoperta che un'attività esterasica selettiva verso la cocaina puo' essere mimata usando anticorpi con specifica attività catalitica⁽²¹⁾. In un certo senso questi anticorpi sono enzimi artificiali ottenuti dall'immunizzazione con analoghi stabili di una molecola di transizione, e quindi instabile, formatasi lungo una reazione chimica⁽²²⁾. Nel caso della cocaina lo scopo è di sintetizzare un anticorpo murino dotato di attività catalitica altamente efficiente e di convertirlo mediante tecniche di ingegneria genetica in un anticorpo adattabile alla terapia umana.
L'intermedio tetraedico ottenuto dall'idrolisi della cocaina ad ecgonina ha costituito il modello per la sintesi di una serie di analoghi fosfonati⁽²¹⁾. Gli analoghi dell'intermedio stabile dell'idrolisi della cocaina, una volta coniugati con sieroalbumina, sono stati usati per immunizzare topi al fine di ottenere anticorpi monoclonali dotati di attività catalitica. Gli effetti di uno dei nove anticorpi monoclonali ottenuti sono stati ampiamente studiati in vivo sull'azione della cocaina⁽²³⁾. L'alta attività catalitica di questo anticorpo (mAb 15A10) si è dimostrata in grado di proteggere i ratti dalle convulsioni indotte dalla cocaina e dalla morte improvvisa in modo dose-dipendente⁽²⁴⁾. La protezione era associata ad un aumento di dieci volte nella capacità di inattivazione della cocaina con formazione del metilestere dell'ecgonina. Inoltre, l'mAb15A10 è stato in grado di inibire la risposta alla cocaina nei modelli di dipendenza. L'inibizione dell'autosomministrazione della cocaina si è dimostrata altamente specifica giacché non si estendeva all'inibitore del re-uptake della dopamina bupropione. La risposta a rinforzi fisiologici come il latte non veniva alterata dalla somministrazione dell'anticorpo catalitico. La capacità dell'anticorpo di proteggere dagli effetti della cocaina scomparivano dopo circa 48 ore dalla sua somministrazione⁽²³⁾. Tuttavia l'emivita di questi anticorpi sembra sia superiore a quella degli enzimi plasmatici naturali. Inoltre, gli anticorpi catalitici non sono suscettibili alla saturazione per la formazione di un complesso irreversibile con il substrato, come accade con gli anticorpi tipici.
In conformità a quanto esposto, gli anticorpi catalitici possono essere considerati come i migliori candidati a svolgere funzioni di antidoto nel trattamento dell'intossicazione acuta da cocaina rispetto agli anticorpi anti cocaina. Quest'opinione non è condivisa da Owens⁽²⁵⁾, il quale sostiene che la grande potenziale capacità dell'inattivazione enzimatica della cocaina viene ad essere annullata dalla bassa affinità degli anticorpi per il substrato. Cio' risulterebbe in una più lenta inattivazione della cocaina rispetto a quella prodotta dagli anticorpi anti cocaina ad alta affinità. Sfortunatamente non esistono studi che comparino le due strategie immunoterapeutiche nella loro efficacia nel proteggere soggetti sperimentali dall'intossicazione acuta da cocaina. Dato che l'overdose da cocaina costituisce un problema rilevante nei pronto soccorso di molti paesi, la necessità di ottenere un antidoto anche per la cocaina oltre agli antagonisti dell'eroina e delle benzodiazepine appare urgente.

5. Anticorpi anti-idiotipo
Al fine di superare il problema dell'instabilità della cocaina, un'alternativa all'immunizzazione attiva o passiva potrebbe essere quella di utilizzare una molecola più stabile della cocaina come un anticorpo anti-idiotipo che mimi la configurazione molecolare della cocaina come antigene, e che possa essere utilizzata in sua vece⁽²⁶⁾.
In virtu' della sua doppia natura, la molecola anticorpale riconosce l'antigene mediante il suo sito combinatorio (paratopo) e viene a sua volta riconosciuta da altri anticorpi mediante i suoi idiotipi. Anticorpi specifici per il riconoscimento di un certo antigene (Ab1) sono, quindi, in grado di stimolare il sistema immunitario a produrre anticorpi anti-idiotipo (Ab2). Gli anticorpi Ab2 sono in grado di riconoscere il paratopo degli Ab1, contenente l'immagine interna dell'antigene, e possono essere utilizzati al posto dell'antigene stesso.
Sono stati usati due differenti coniugati della cocaina che presentavano due diverse zone della molecola al sistema immunitario per produrre anticorpi monoclonali specifici per la cocaina stessa (Ab1). Da questi anticorpi sono stati successivamente sintetizzati diversi anticorpi anti-idiotipo. Quattro di questi, identificati come Ab2beta - ovvero come immagine interna dell'antigene, sono stati legati al KLH e quindi iniettati in topi BALB/c al fine di indurre una risposta immune anti-cocaina. Per uno dei quattro anticorpi (K1-4c) tale risposta è stata sufficiente a ridurre significativamente i livelli cerebrali di cocaina dopo la somministrazione intraperitoneale di 5mg/kg della sostanza⁽²⁶⁾.

6. Nicotina
Ogni anno solo negli USA circa 16 milioni di persone tentano di smettere di fumare, ma meno di un milione e mezzo riesce a rimanere astinente per un lungo periodo, anche con l'aiuto di interventi farmacologici come la terapia sostitutiva con nicotina o l'uso di farmaci antidepressivi. Per un fumatore il principale ostacolo alla disassuefazione da nicotina non risiede tanto nell'interromperne l'uso ("smettere di fumare") quanto nel riuscire a rimanere astinente per un lungo periodo anche se fortemente motivato. Un forte fumatore nei primi giorni d'astensione dal fumo manifesta un evidente stato di disagio, caratterizzato da disforia ed un inteso craving per la sostanza. Tale fastidiosa sintomatologia facilita la ricaduta: una sola sigaretta basta a dare sollievo. Cio' costituisce un forte rinforzo negativo e conduce con facilità a ristabilire il comportamento d'assunzione della sostanza. In conformità a quanto esposto, se un fumatore venisse vaccinato verso la nicotina, l'immunizzazione potrebbe prevenire il rinforzo negativo portando all'estinzione del comportamento di assunzione.
Lo scopo di una terapia con vaccino è di stimolare nei pazienti la produzione di anticorpi anti-nicotina che blocchino l'accesso a livello del sistema nervoso centrale della sostanza riducendone cosi' le proprietà rinforzanti. La vaccinazione, in combinazione con un supporto psicologico e altre terapie, potrebbe aiutare a ridurre la dipendenza da nicotina nei soggetti motivati.
La nicotina costituisce il miglior candidato tra le varie sostanze d'abuso alla vaccinazione in quanto, a differenza delle altre droghe, la dose necessaria per produrre effetti gratificanti nell'uomo è abbastanza piccola cosi' che gli anticorpi prodotti con la vaccinazione sono in grado di legare una larga quota di ciascuna dose di nicotina^(27,28). In uno dei primi studi, condotto da Hieda e collaboratori⁽²⁹⁾, è stato possibile sintetizzare un vaccino coniugando la nicotina ad un trasportatore proteico che rendeva il complesso immunogeno. Topi immunizzati con questo coniugato producevano anticorpi in grado di legarsi sia al complesso sia alla nicotina libera, alterando la farmacocinetica della sostanza e riducendone in modo significativo la distribuzione a livello cerebrale. Sebbene gli anticorpi ottenuti in questo studio preliminare non possedessero alta affinità verso la nicotina, la quota plasmatica di sostanza legata passava dal 16.4% nei controlli all'83% negli animali immunizzati. Al contrario, la concentrazione cerebrale di nicotina negli animali vaccinati si riduceva solo del 13.8%, riduzione che non avrebbe potuto diminuire gli effetti comportamentali della nicotina. In uno studio successivo, gli stessi ricercatori sono riusciti a sintetizzare anticorpi dotati di maggiore affinità, capaci di legarsi rapidamente alla nicotina plasmatica impedendole di raggiungere l'encefalo e riducendone quindi la concentrazione cerebrale del 48%⁽³⁰⁾.
Più recente lo sviluppo di un promettente vaccino, NicVAX, che ha superato gli studi preclinici e che nel 2002 verrà introdotto in una sperimentazione clinica della durata di quattro anni per valutarne l'efficacia e sicurezza nell'uomo⁽³¹⁾. L'immunizzazione di ratti con il NicVAX comporta una diminuzione della concentrazione cerebrale di nicotina del 65% ed una riduzione significativa dei suoi effetti cardiocircolatori⁽³²⁾. Inoltre, la continua assunzione di nicotina da parte del soggetto non sembrerebbe interferire con l'effetto del vaccino nello stimolare la produzione di anticorpi antinicotina. Di conseguenza sarà possibile vaccinare un individuo mentre sta ancora facendo uso di tabacco ed il vaccino funzionerà anche durante un'eventuale ricaduta, inibendo la risposta gratificante della nicotina⁽³²⁾.
A riprova di quanto esposto, in un recente studio⁽³³⁾ è stato dimostrato che, mediante l'immunizzazione passiva con immunoglobuline ottenute da conigli immunizzati verso la 3'-amino-metil-nicotina complessata ad un carrier proteico (Nabi Nic Vax), è possibile prevenire l'instaurarsi della dipendenza fisica e quindi della sindrome d'astinenza da nicotina. In questo studio è stato utilizzato un modello sperimentale di dipendenza da nicotina: nel ratto, somministrando nicotina per 7 giorni in infusione sottocutanea continua, la sintomatologia astinenziale si manifestava progressivamente al termine dell'infusione e veniva fortemente ridotta da una nuova somministrazione della sostanza. Al contrario, i ratti precedentemente immunizzati con il NicVAX, una volta riesposti alla nicotina, mostravano un'attenuazione dei sintomi astinenziali. In questi animali una riduzione della concentrazione cerebrale di nicotina di circa il 50% era sufficiente a prevenirne gli effetti comportamentali. L'immunizzazione - come già dimostrato dagli studi di Pentel et al⁽³²⁾ - causa una notevole modificazione nella farmacocinetica della nicotina. Dopo la somministrazione di nicotina, nei ratti immunizzati le concentrazioni plasmatiche e cerebrale di nicotina libera erano significativamente più basse di quelle riscontrate nei controlli.

7. Fenciclidina
Per il trattamento dell'intossicazione acuta da fenciclidina (PCP) manca un antagonista competitivo. Di conseguenza anche per la PCP si stanno conducendo ricerche finalizzate alla sintesi di anticorpi monoclonali che siano efficaci nell'antagonizzarne la tossicità acuta, in particolare quella a carico del sistema nervoso centrale. Ad oggi è stato possibile sintetizzare in laboratorio frammenti Fab specifici per la PCP che, testati in animali da esperimento, si sono dimostrati in grado di bloccare gli effetti comportamentali, ad esempio sull'attività locomotoria, conseguenti l'assunzione di PCP. La massimizzazione dell'effetto terapeutico è stata ottenuta aumentando l'output urinario con un carico idrico al fine di facilitare l'eliminazione urinaria del complesso Fab-PCP, risultata essere dose-dipendente⁽³³⁾.

8. Conclusioni
Prima che i vaccini siano pronti ad entrare in commercio sarà necessario prevedere ed affrontare le eventuali conseguenze etiche e legali che l'immunizzazione verso le sostanze d'abuso potrebbe implicare. In infettivologia la prevenzione primaria si basa proprio sulla vaccinazione, essendo finalizzata alla protezione dell'individuo e della collettività. Riprendendo il paragone con le malattie infettive, l'obiettivo principale della vaccinazione contro una droga consisterebbe nella eradicazione del suo uso nella popolazione (come nel caso dell'infettivologia con il vaccino antivaioloso).
L'attuazione di un piano di vaccinazione esteso alla popolazione generale sarebbe necessaria qualora l'immunizzazione attiva nei confronti delle sostanze d'abuso risultasse talmente efficace da conferire una protezione duratura nei confronti della dipendenza. Al fine di eradicare la "malattia" la vaccinazione dovrebbe coinvolgere un numero consistente di individui. In questo modo è possibile ridurre il numero di tossicodipendenti a tal punto da non rendere più remunerativo il mercato delle sostanze d'abuso.
Considerando la tossicodipendenza alla stregua di una malattia infettiva a trasmissione interumana, potremmo ridurre il contagio attraverso la cosiddetta immunizzazione di "gruppo"; in altre parole immunizzando solo i soggetti vulnerabili. Cio' significherebbe che dovrebbero essere vaccinati solo i soggetti identificati come potenzialmente a rischio di far uso di una o più sostanze d'abuso. Il problema che ne consegue è di saper definire quali siano i soggetti a rischio. In questa categoria potrebbero rientrare individui con una storia di precedente uso, o soggetti che soddisfino i criteri di vulnerabilità (personalità, condizione sociale, ecc.). Ad ogni modo, se il numero di soggetti a rischio effettivamente vaccinati fosse troppo piccolo la vaccinazione "di gruppo" fallirebbe nel proteggere la popolazione e sarebbe cosi' necessario rendere la vaccinazione obbligatoria. In questo caso subentrerebbero numerosi problemi etico-legali, a causa dell'incompatibilità tra l'obbligatorietà di una vaccinazione verso una sostanza (seppure d'abuso) ed il diritto fondamentale di libertà del cittadino. D'altronde, se la vaccinazione fosse resa volontaria sarebbero pochi i soggetti realmente motivati a smettere - ad eccezione forse per la dipendenza da nicotina.
Anche se venisse attuato un piano di vaccinazione obbligatoria nei soggetti a rischio - in particolare nei confronti della cocaina - il riscontro di anticorpi anti-cocaina in un campione ematico costituirebbe una prova oggettiva di una precedente storia d'abuso o comunque di una maggiore suscettibilità alla cocaina, e potrebbe compromettere socialmente l'individuo. Il problema di un'eventuale discriminazione sociale dell'individuo vaccinato trova ulteriore riscontro nella gestione ed eventuale informatizzazione dei suoi dati personali. Dovranno, quindi, essere elaborati necessariamente sistemi di protezione onde evitare la conoscenza di questi dati sensibili.

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